Neurokognitiivinen toiminta profylaktisen kallon säteilytyksen ja hippokampuksen säästämisen jälkeen LD SCLC -potilailla - pilottitutkimus

Tausta ja rationaalinen Profylaktinen kallon säteilytys Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) on aggressiivinen keuhkosyövän tyyppi, joka on erittäin herkkä kemoterapialle ja sädehoidolle, mutta jolla on suuri paikallisten ja kaukaisten uusiutumisen ilmaantuvuus. Aivot ovat yleinen SCLC:n etäpesäkkeiden paikka, ja aivovaurioiden riski on jopa 70 % [1]. Profylaktinen kallon säteilytys (PCI) on standardihoito potilaille, joilla on rajoitettu sairaus (LD) SCLC, kun kemosädehoito on suoritettu rintaan. Hoito sisältää kokoaivojen sädehoidon (WBRT), vähentää aivometastaasien ilmaantuvuutta ja parantaa kokonaiseloonjäämistä (OS) 5 % [1]. WBRT:n haittapuoli on, että keskushermosto (CNS) on altis sädehoidolle (RT) ja siihen liittyvä toksisuus voi liittyä palautumattomaan kognitiiviseen toimintahäiriöön [2].

Sädehoito ja neurokognitiivinen toiminta On osoitettu, että ihmisellä on kaksi pääaluetta, jotka sisältävät multipotentteja hermoston kantasoluja (NSC:t): subgranulaarinen vyöhyke (SGZ) hippokampuksen hampaissa ja subventrikulaarinen vyöhyke (SVZ) sivukammioiden lateraalinen puoli [3,4,5,6,7,8]. Nämä NSC:t pystyvät korvaamaan aikuisten hermosolujen katoamisen, joka johtuu erilaisista haitoista (esim. paikallinen iskemia, aivovammat ja säteilyaltistus ja hermostoa rappeuttavat sairaudet). Ne ovat kuitenkin erittäin herkkiä röntgensäteille, ja siten NSC:iden vähenemisellä voi olla tärkeä rooli säteilyn aiheuttamassa neurokognitiivisessa heikkenemisessä [6,7,8]. Neurokognitiivisella toiminnalla (NCF) on suuri vaikutus elämänlaatuun, ja sitä on tutkittu aktiivisesti sädehoidolla hoidetuilla aivokasvainpotilailla. Monissa tutkimuksissa on arvioitu neurokognitiivisia tuloksia potilailla, joita on hoidettu säteilyllä aivoetastaasien ja primaaristen aivokasvainten vuoksi [9,10,11,12,13,14]. Säteily aiheuttaa ensisijaisesti koagulaationekroosia valkoisen ainestraktien ja aivoverisuoniston aksonien demyelinisaatiolla ja vaurioittaa verisuonten endoteelisoluja. Säteilyn on osoitettu vaikuttavan negatiivisesti useisiin neuropsykologisiin alueisiin. WBRT:llä on osoitettu olevan suurempi neuropsykologinen vajaatoiminta kuin fokusoidulla sädehoidolla [14]. Korrelaatio molemminpuoliseen hippokampukseen kohdistuvan säteilyannoksen ja NCF:n heikkenemisen välillä havaittiin aikuispotilailla, joilla oli hyvänlaatuisia tai matala-asteisia aivokasvaimia ja joita hoidettiin fraktioidulla stereotaktisella sädehoidolla (FSRT) [14].

Meneillään oleva säteilyonkologiaryhmän (RTOG) kliininen tutkimus testaa hippokampuksen säästämisen soveltuvuutta ja sen vaikutusta neurokognitiivisiin muutoksiin syöpäpotilailla, joilla on aivometastaaseja.

Neurokognitiivisten toimintojen testaus Vaikka monissa tutkimuksissa on arvioitu NCF:ää suhteessa säteilyyn, testien valinnan standardoinnista, arvioinnin aikapisteistä ja korrelaatioista biomarkkerien kanssa ei ole yksimielisyyttä. Monissa tutkimuksissa käytetään Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) -tutkimusta neurokognitiivisen toiminnan arvioinnissa [15,16]. MMSE ei ole herkkä työkalu kognitiivisten heikentymien havaitsemiseen, eikä se mittaa kognitiivisia toimintoja, joihin säteily vaikuttaa. NeuroTrax-järjestelmä on kuvattu muualla [17]. Lyhyesti sanottuna Mindstreams koostuu räätälöidyistä ohjelmistoista, jotka sijaitsevat paikallisella testaustietokoneella ja toimivat alustana interaktiivisille kognitiivisille testeille, jotka tuottavat tarkkuus- ja reaktioaikatietoja (millisekunnin aika-asteikko). Jos yhdelle potilaalle suoritetaan useita polkuja, Mindstreams käyttää jokaisessa tutkimuksessa eri versiota testeistä oppimisharhaisuuden välttämiseksi. Testejä on saatavilla useilla kielillä, ja englannin- ja hepreankielisten versioiden vastaavuus on osoitettu [17]. Kun testit on suoritettu paikallisella tietokoneella, tiedot ladataan automaattisesti keskuspalvelimelle, jossa tulosparametrit lasketaan yksittäisen kokeen raakatiedoista ja luodaan raportti. Kaikki vastaukset tehdään hiirellä tai näppäimistön numeronäppäimillä. Osallistujat tutustutaan näihin syöttölaitteisiin akun alussa, ja yksittäisiä testejä edeltävissä harjoituksissa opastetaan kunkin testin vaatimat vastaukset.

Hippokampuksen säästäminen PCI:n aikana Viimeaikaiset tiedot viittaavat minimaaliseen riskiin hippokampuksen osallistumiselle potilailla, joilla on SCLC ja aivoetastaasseja, mikä viittaa siihen, että näiden alueiden pienentynyt säteilyannos PCI:n aikana ei heikentäisi merkittävästi aivojen kontrollia [18]. Toistaiseksi ei ole julkaistu dataa, joka testaa hippokampuksen säästämisen vaikutusta PCI:n aikana potilaan neurokognitiiviseen toimintaan, elämänlaatuun ja eloonjäämiseen. Volumetrisessa valokaarisädehoidossa (VMAT) ja intensiteettimoduloidussa sädehoidossa (IMRT) käytetään kehittynyttä säteilysuunnitteluohjelmistoa, jossa on tietokoneistettuja käänteissuunnittelualgoritmeja, jotka mahdollistavat erilaisen säteilyannosjakauman samassa säteilykentässä. Alustava dosimetrinen työ Sheban lääketieteellisen keskuksen säteilyonkologian yksikössä on osoittanut, että WBRT-suunnitelmien laatiminen näillä tekniikoilla on mahdollista samalla, kun aivotursoa annosta pienennetään. Tutkijat vertasivat kolmea sädehoitosuunnitelmaa (standardi 2 lateraalikenttäsuunnitelma, IMRT-suunnitelma ja VMAT-suunnitelma), joiden tavoitteena oli antaa aivoille 30 Gy, integroidulla 40 Gy:n tehosteella havaittavissa aivometastaasien havaitsemiseksi (käyttämällä magneettikuvausta - MRI-skannausta) ja pienennetty annosta aivoille. hippokampi (

Seerumin biomarkkerit keskushermostovaurioiden varalta Neuronispesifinen enolaasi (NSE) ja S100 ovat kaksi seerumin kasvainmarkkeria, joita voidaan käyttää mahdollisena säteilyn aiheuttaman aivovaurion seulontatyökaluna [19-27]. NSE on keskushermostossa esiintyvä glykolyyttinen entsyymi, jota ilmentävät hermo- ja neuroendokriiniset solut. Kohonneita NSE-tasoja on havaittu potilailla, joilla on aivometastaaseja NSCLC:stä. Monikeskustutkimus, johon osallistui 231 NSCLC-potilasta, osoitti, että korkeat seerumin NSE-tasot viittasivat lyhyempään eloonjäämiseen ja olivat metastaasien spesifinen merkki. Uskotaan, että NSE:n lisääntyminen aivometastaasipotilailla kuvastaa hermosolujen vaurion laajuutta, kuten aivohalvauksen jälkeen havaitaan. S100-proteiini on hermojärjestelmäspesifinen sytoplasminen proteiini, jota löytyy astrosyyteistä ja vapautuu seerumiin, kun veri-aivoeste (BBB) ​​rikkoutuu. Aivometastaasien osoitettiin liittyvän kohonneisiin S100-tasoihin useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Seerumin S-100B on myös osoitettu olevan hyödyllinen aivohalvaukseen liittyvän aivovaurion määrittämisessä.

Keskushermoston vaurioiden kuvantamisbiomarkkerit Vaikka aivojen sädehoito aiheuttaa valkoisen aineen muutoksia, jotka voidaan kuvata tavallisissa magneettikuvauksissa, näiden muutosten ja kognitiivisten heikkenemien välillä ei havaittu korrelaatiota. BBB-häiriö on varhainen, helposti tunnistettavissa oleva patofysiologinen tapahtuma, joka tapahtuu säteilyvaurion jälkeen. Se on havaittavissa in vivo/in vitro MRI:llä ja muilla kuvantamismenetelmillä, ja se näyttää edeltävän valkoisen aineen nekroosia. Mikrovaskulaarinen vuoto (MVL), joka on laskettu perfuusio-MRI:stä, on herkempi kuin perinteinen kontrastitehostettu MRI hienovaraiselle BBB-aukolle, mikä heijastaa epäkypsien verisuonten epänormaalia läpäisevyyttä. Hoitovasteen arviointikartat (TRAM) on uusi metodologia, joka perustuu T1-MRI:hen, joka on saatu jopa 90 minuuttia varjoaineinjektion jälkeen ja joka mahdollistaa hienovaraisten BBB-häiriöiden kuvaamisen [28]. Tuloksena saadut lasketut kartat kuvaavat koko aivojen BBB:n toimintaa korkealla avaruudellisella resoluutiolla ja korkealla herkkyydellä hienovaraisille BBB-poikkeavuuksille. Tulokset yli 200 potilaasta, joilla on primaarinen ja metastaattinen aivokasvain, osoittavat korkean herkkyyden hienovaraisille BBB-häiriöille ja tutkijoiden karttojen kyvyn kuvata ja erottaa erilaisia ​​BBB-häiriökuvioita kasvaimessa ja säteilytetyllä alueella.