Neurokognitive Funktion nach prophylaktischer Schädelbestrahlung und Hippocampus-Schonung bei LD-SCLC-Patienten – eine Pilotstudie

Hintergrund und Begründung Prophylaktische Bestrahlung des Schädels Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) ist eine aggressive Art von Lungenkrebs mit hoher Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie und Strahlentherapie, aber mit einer hohen Inzidenz lokaler und entfernter Rezidive. Das Gehirn ist ein häufiger Ort von Metastasen von SCLC mit einem Risiko von bis zu 70 % für eine Hirnbeteiligung [1]. Die prophylaktische Bestrahlung des Schädels (PCI) ist die Standardbehandlung für Patienten mit begrenzter Erkrankung (LD) SCLC nach Abschluss der Chemo-Strahlentherapie des Brustkorbs. Die Behandlung umfasst eine Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen und verbessert das Gesamtüberleben (OS) um 5 % [1]. Die Kehrseite der WBRT ist, dass das Zentralnervensystem (ZNS) anfällig für Strahlentherapie (RT) ist und die damit verbundene Toxizität mit irreversibler kognitiver Dysfunktion verbunden sein kann [2].

Strahlentherapie und neurokognitive Funktion Es wurde gezeigt, dass es zwei Hauptregionen des Menschen gibt, die multipotente neurale Stammzellen (NSCs) enthalten: die subgranuläre Zone (SGZ) innerhalb des Gyrus dentatus des Hippocampus und die subventrikuläre Zone (SVZ) auf dem lateraler Aspekt der lateralen Ventrikel [3,4,5,6,7,8]. Diese NSCs sind in der Lage, den Verlust von Neuronen bei Erwachsenen zu ersetzen, der durch verschiedene Formen von Schäden verursacht wird (z. lokale Ischämie, Hirntrauma, Strahlenbelastung und neurodegenerative Erkrankungen). Sie sind jedoch extrem empfindlich gegenüber Röntgenstrahlen, und daher kann die Reduktion von NSCs eine wichtige Rolle bei strahleninduzierter neurokognitiver Beeinträchtigung spielen [6,7,8]. Die neurokognitive Funktion (NCF) hat einen großen Einfluss auf die QOL und wurde aktiv bei Hirntumorpatienten untersucht, die mit Strahlentherapie behandelt wurden. Viele Studien haben das neurokognitive Ergebnis von Patienten bewertet, die wegen Hirnmetastasen und primären Hirntumoren mit Bestrahlung behandelt wurden [9,10,11,12,13,14]. Die Bestrahlung verursacht in erster Linie eine Gerinnungsnekrose der Bahnen der weißen Substanz und des zerebralen Gefäßsystems durch axonale Demyelinisierung und Schädigung der vaskulären Endothelzellen. Es hat sich gezeigt, dass Strahlung verschiedene neuropsychologische Bereiche negativ beeinflusst. Es wurde gezeigt, dass die WBRT eine größere neuropsychologische Beeinträchtigung hat als die fokussierte Strahlenbehandlung [14]. Bei erwachsenen Patienten mit gutartigen oder niedriggradigen Hirntumoren, die mit fraktionierter stereotaktischer Strahlentherapie (FSRT) behandelt wurden, wurde eine Korrelation zwischen der Strahlendosis auf den bilateralen Hippocampi und der Beeinträchtigung der NCF gefunden [14].

Eine laufende klinische Studie der Radiation Oncology Group (RTOG) testet die Anwendbarkeit von Hippocampal Sparing und seine Auswirkungen auf neurokognitive Veränderungen bei Krebspatienten mit Hirnmetastasen.

Neurokognitive Funktionstests Obwohl viele Studien NCF in Bezug auf Strahlung bewertet haben, gibt es keinen Konsens bezüglich der Standardisierung der Testauswahl, Zeitpunkte für die Bewertung und Korrelationen mit Biomarkern. Viele Studien verwenden die Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) zur Beurteilung der neurokognitiven Funktion [15,16]. Der MMSE ist kein sensitives Instrument zur Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen und misst nicht die durch Strahlung beeinträchtigten kognitiven Funktionen. Das NeuroTrax-System wird an anderer Stelle beschrieben [17]. Kurz gesagt besteht Mindstreams aus benutzerdefinierter Software, die sich auf dem lokalen Testcomputer befindet und als Plattform für interaktive kognitive Tests dient, die Genauigkeits- und Reaktionszeitdaten (Zeitskala von Millisekunden) erzeugen. Im Falle der Durchführung mehrerer Studien für einen einzelnen Patienten verwendet Mindstreams in jeder Studie eine andere Version der Tests, um eine Lernverzerrung zu vermeiden. Tests sind in mehreren Sprachen verfügbar, und die Äquivalenz zwischen englischen und hebräischen Versionen wurde gezeigt [17]. Nachdem die Tests auf dem lokalen Computer durchgeführt wurden, werden die Daten automatisch auf einen zentralen Server hochgeladen, wo die Berechnung der Ergebnisparameter aus den Rohdaten der Einzelversuche und die Berichterstellung erfolgt. Alle Antworten werden mit der Maus oder mit dem Nummernblock auf der Tastatur gemacht. Die Teilnehmer werden zu Beginn der Batterie mit diesen Eingabegeräten vertraut gemacht und in Übungseinheiten vor den einzelnen Tests in die für jeden Test erforderlichen spezifischen Antworten eingewiesen.

Schonung des Hippocampus während der PCI Jüngste Daten deuten auf ein minimales Risiko für eine Beteiligung des Hippocampus bei Patienten mit SCLC und Hirnmetastasen hin, was darauf hindeutet, dass eine reduzierte Strahlendosis in diesen Bereichen während der PCI die Kontrolle im Gehirn nicht signifikant beeinträchtigen würde [18]. Es gibt bisher keine veröffentlichten Daten, die die Wirkung der Schonung des Hippocampus während der PCI auf die neurokognitive Funktion, QOL und das Überleben des Patienten testen. Die volumetrische Bogenstrahlentherapie (VMAT) und die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) verwenden eine fortschrittliche Bestrahlungsplanungssoftware mit computergestützten Algorithmen der inversen Planung, um eine unterschiedliche Strahlendosisverteilung innerhalb desselben Bestrahlungsfelds zu ermöglichen. Eine vorläufige dosimetrische Arbeit in der Abteilung für Radioonkologie des medizinischen Zentrums von Sheba hat die Machbarkeit der Erstellung von WBRT-Plänen unter Verwendung dieser Techniken bei gleichzeitiger Reduzierung der Dosis für den Hippocampus bewiesen. Die Forscher verglichen 3 Bestrahlungspläne (Standard-2-Lateral-Field-Plan, IMRT-Plan und ein VMAT-Plan), die darauf abzielten, dem Gehirn 30 Gy zu verabreichen, mit 40 Gy integriertem Boost für offensichtliche Hirnmetastasen (unter Verwendung von Magnetresonanztomographie - MRT-Scan) und reduzierter Dosis für die Hippocampi (

Serum-Biomarker für ZNS-Schäden Neuron-spezifische Enolase (NSE) und S100 sind zwei Serum-Tumormarker, die als potenzielles Screening-Tool für durch Strahlung verursachte Hirnschädigungen verwendet werden können [19-27]. NSE ist ein glykolytisches Enzym, das im ZNS vorkommt und von neuralen und neuroendokrinen Zellen exprimiert wird. Erhöhte NSE-Spiegel wurden bei Patienten mit Hirnmetastasen von NSCLC gefunden. Eine multizentrische retrospektive Studie mit 231 NSCLC-Patienten zeigte, dass hohe NSE-Serumspiegel auf eine kürzere Überlebenszeit hinwiesen und ein spezifischer Marker für Metastasen waren. Es wird angenommen, dass der Anstieg von NSE bei Patienten mit Hirnmetastasen das Ausmaß der neuronalen Schädigung widerspiegelt, wie sie nach einem zerebralen Schlaganfall beobachtet wird. S100-Protein ist ein Nervensystem-spezifisches zytoplasmatisches Protein, das in Astrozyten vorkommt und ins Serum freigesetzt wird, wenn die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​durchbrochen wird. Es wurde gezeigt, dass Hirnmetastasen bei mehreren Malignomen mit erhöhten S100-Spiegeln assoziiert sind. Serum S-100B hat sich auch bei der Bestimmung von Hirnschäden im Zusammenhang mit einem Schlaganfall als nützlich erwiesen.

Bildgebende Biomarker für ZNS-Schäden Obwohl die Strahlentherapie des Gehirns Veränderungen der weißen Substanz induziert, die in Standard-MRT-Scans dargestellt werden können, wurde keine Korrelation zwischen diesen Veränderungen und kognitiver Beeinträchtigung gefunden. Eine Unterbrechung der BHS ist ein frühes, leicht erkennbares pathophysiologisches Ereignis, das nach einer Strahlenverletzung auftritt. Es ist in vivo/in vitro durch MRT und andere bildgebende Verfahren nachweisbar und scheint einer Nekrose der weißen Substanz vorauszugehen. Die aus der Perfusions-MRT berechnete mikrovaskuläre Leckage (MVL) ist empfindlicher als die herkömmliche kontrastmittelverstärkte MRT für eine subtile Öffnung der BHS, was eine abnormale Permeabilität unreifer Gefäße widerspiegelt. Treatment Response Assessment Maps (TRAM) ist eine neuartige Methodik, die auf T1-MRT basiert, die bis zu 90 Minuten nach der Kontrastmittelinjektion aufgenommen wurde und die die Darstellung einer subtilen BHS-Störung ermöglicht [28]. Die resultierenden berechneten Karten zeigen die BBB-Funktion des gesamten Gehirns mit hoher räumlicher Auflösung und hoher Empfindlichkeit gegenüber subtilen BBB-Anomalien. Die Ergebnisse von >200 Patienten mit primären und metastasierten Hirntumoren zeigen die hohe Empfindlichkeit für subtile BBB-Störungen und die Fähigkeit der Forscherkarten, verschiedene BBB-Störungsmuster innerhalb des Tumors und des bestrahlten Bereichs darzustellen und zu differenzieren.