Funzione neurocognitiva dopo irradiazione cranica profilattica e risparmio ippocampale nei pazienti con SCLC LD - uno studio pilota

Contesto e razionale Irradiazione cranica profilattica Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tipo aggressivo di carcinoma polmonare, con un'elevata sensibilità alla chemioterapia e alla radioterapia ma con un'elevata incidenza di recidive locali ea distanza. Il cervello è un sito comune di metastasi da SCLC con un rischio fino al 70% di coinvolgimento cerebrale [1]. L'irradiazione cranica profilattica (PCI) è il trattamento standard per i pazienti con malattia limitata (LD) SCLC dopo aver completato la chemio-radioterapia al torace. Il trattamento include la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), riduce l'incidenza delle metastasi cerebrali e migliora la sopravvivenza globale (OS) del 5% [1]. Il lato negativo della WBRT è che il sistema nervoso centrale (SNC) è vulnerabile alla radioterapia (RT) e la relativa tossicità può essere associata a disfunzione cognitiva irreversibile [2].

Radioterapia e funzione neurocognitiva È stato dimostrato che esistono due regioni principali dell'uomo che contengono cellule staminali neurali multipotenti (NSC): la zona subgranulare (SGZ) all'interno del giro dentato dell'ippocampo e la zona subventricolare (SVZ) sul aspetto laterale dei ventricoli laterali [3,4,5,6,7,8]. Queste NSC sono in grado di sostituire la perdita di neuroni adulti causata da varie forme di danno (ad es. ischemia locale, trauma cerebrale, esposizione a radiazioni e malattie neurodegenerative). Tuttavia, sono estremamente sensibili ai raggi X e quindi la riduzione delle NSC può svolgere un ruolo importante nel deterioramento neurocognitivo indotto dalle radiazioni [6,7,8]. La funzione neurocognitiva (NCF) ha un impatto importante sulla qualità della vita ed è stata attivamente studiata nei pazienti con tumore al cervello trattati con radioterapia. Molti studi hanno valutato l'esito neurocognitivo di pazienti trattati con radiazioni per metastasi cerebrali e tumori cerebrali primari [9,10,11,12,13,14]. Le radiazioni causano principalmente la necrosi della coagulazione dei tratti della sostanza bianca e della vascolarizzazione cerebrale mediante demielinizzazione assonale e danni alle cellule endoteliali vascolari. È stato dimostrato che le radiazioni influenzano negativamente vari domini neuropsicologici. È stato dimostrato che la WBRT ha un danno neuropsicologico maggiore rispetto al trattamento con radiazioni focalizzate [14]. La correlazione, tra il dosaggio di radiazioni all'ippocampo bilaterale e la compromissione della NCF, è stata trovata in pazienti adulti con tumori cerebrali benigni o di basso grado trattati con radioterapia stereotassica frazionata (FSRT) [14].

Uno studio clinico in corso del gruppo radioterapico oncologico (RTOG) sta testando l'applicabilità del risparmio ippocampale e il suo impatto sui cambiamenti neurocognitivi nei pazienti oncologici con metastasi cerebrali.

Test della funzione neurocognitiva Anche se molti studi hanno valutato l'NCF in relazione alle radiazioni, non c'è consenso sulla standardizzazione della selezione dei test, sui punti temporali per la valutazione e sulle correlazioni con i biomarcatori. Molti studi utilizzano il Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) per valutare la funzione neurocognitiva [15,16]. L'MMSE non è uno strumento sensibile per rilevare il deterioramento cognitivo e non misura le funzioni cognitive influenzate dalle radiazioni. Il sistema NeuroTrax è descritto altrove [17]. In breve, Mindstreams è costituito da un software personalizzato che risiede sul computer di test locale e funge da piattaforma per test cognitivi interattivi che producono dati sull'accuratezza e sul tempo di reazione (scala temporale in millisecondi). In caso di conduzione di più percorsi per un singolo paziente, Mindstreams utilizza una versione diversa dei test in ogni prova, al fine di evitare un bias di apprendimento. I test sono disponibili in più lingue ed è stata dimostrata l'equivalenza tra le versioni inglese ed ebraica [17]. Dopo che i test sono stati eseguiti sul computer locale, i dati vengono caricati automaticamente su un server centrale, dove avviene il calcolo dei parametri di esito dai dati grezzi di una singola prova e la generazione dei report. Tutte le risposte vengono effettuate con il mouse o con il tastierino numerico sulla tastiera. I partecipanti hanno familiarità con questi dispositivi di input all'inizio della batteria e le sessioni di pratica prima dei singoli test li istruiscono sulle risposte particolari richieste per ogni test.

Risparmio dell'ippocampo durante PCI Dati recenti suggeriscono un rischio minimo di coinvolgimento dell'ippocampo in pazienti con SCLC e metastasi cerebrali, suggerendo che una dose di radiazioni ridotta a queste aree durante PCI non comprometterebbe significativamente il controllo nel cervello [18]. Finora non ci sono dati pubblicati che testano l'effetto del risparmio ippocampale durante il PCI sulla funzione neurocognitiva, sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza del paziente. La radioterapia ad arco volumetrico (VMAT) e la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) utilizzano un software avanzato di pianificazione delle radiazioni con algoritmi computerizzati di pianificazione inversa per consentire la distribuzione differenziale della dose di radiazioni all'interno dello stesso campo di radiazioni. Un lavoro dosimetrico preliminare nell'unità di oncologia delle radiazioni presso il centro medico Sheba ha dimostrato la fattibilità di generare piani WBRT utilizzando queste tecniche riducendo la dose all'ippocampo. I ricercatori hanno confrontato 3 piani di radioterapia (piano di campo laterale standard 2, piano IMRT e piano VMAT) con l'obiettivo di fornire 30Gy al cervello, con 40Gy boost integrato a metastasi cerebrali evidenti (utilizzando la risonanza magnetica - scansione MRI) e dose ridotta al ippocampo (

I biomarcatori sierici per i danni al SNC L'enolasi neurone-specifica (NSE) e l'S100 sono due marcatori tumorali sierici che possono essere utilizzati come potenziale strumento di screening per le lesioni cerebrali causate dalle radiazioni [19-27]. NSE è un enzima glicolitico presente nel SNC, espresso dalle cellule neurali e neuroendocrine. Livelli elevati di NSE sono stati riscontrati in pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC. Uno studio retrospettivo multicentrico che ha coinvolto 231 pazienti con NSCLC ha dimostrato che alti livelli sierici di NSE indicavano una sopravvivenza più breve ed erano un marcatore specifico di metastasi. Si ritiene che l'aumento della NSE nei pazienti con metastasi cerebrali rifletta l'entità del danno neuronale, come si osserva a seguito di un ictus cerebrale. La proteina S100 è una proteina citoplasmatica specifica del sistema nervoso trovata negli astrociti e rilasciata nel siero quando la barriera ematoencefalica (BBB) ​​viene violata. È stato dimostrato che le metastasi cerebrali sono associate a livelli elevati di S100 in diversi tumori maligni. Si è anche dimostrato che il siero S-100B è utile nel determinare il danno cerebrale correlato all'ictus.

Biomarcatori di imaging per danni al sistema nervoso centrale Sebbene la radioterapia cerebrale induca cambiamenti della sostanza bianca che possono essere rappresentati nelle scansioni MRI standard, non è stata trovata alcuna correlazione tra questi cambiamenti e il deterioramento cognitivo. L'interruzione della BBB è un evento patofisiologico precoce e facilmente riconoscibile che si verifica dopo un danno da radiazioni. È rilevabile in vivo/in vitro mediante risonanza magnetica e altre modalità di imaging e sembra precedere la necrosi della sostanza bianca. La perdita microvascolare (MVL), calcolata dalla risonanza magnetica di perfusione, è più sensibile rispetto alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto convenzionale all'apertura sottile del BBB, che riflette la permeabilità anomala dei vasi immaturi. Le mappe di valutazione della risposta al trattamento (TRAM) sono una nuova metodologia, basata su T1-MRI acquisita fino a 90 minuti dopo l'iniezione di contrasto, che consente la rappresentazione di una sottile interruzione della BBB [28]. Le mappe calcolate risultanti descrivono il funzionamento BBB dell'intero cervello, con un'elevata risoluzione spaziale e un'elevata sensibilità alle sottili anomalie BBB. I risultati in > 200 pazienti con tumori cerebrali primari e metastatici dimostrano l'elevata sensibilità per la sottile interruzione della BBB e la capacità delle mappe dei ricercatori di rappresentare e differenziare vari modelli di interruzione della BBB all'interno del tumore e dell'area irradiata.