Função neurocognitiva após irradiação craniana profilática e preservação do hipocampo em pacientes com LD SCLC - um estudo piloto

Antecedentes e justificativa Irradiação craniana profilática O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é um tipo agressivo de câncer de pulmão, com alta sensibilidade à quimioterapia e radioterapia, mas com alta incidência de recorrências locais e à distância. O cérebro é um local comum de metástases de SCLC com um risco de até 70% de envolvimento cerebral [1]. A irradiação craniana profilática (ICP) é o tratamento padrão para pacientes com doença limitada (LD) SCLC após a conclusão da quimiorradioterapia no tórax. O tratamento inclui radioterapia cerebral total (WBRT), reduz a incidência de metástases cerebrais e melhora a sobrevida global (OS) em 5% [1]. O lado negativo do WBRT é que o sistema nervoso central (SNC) é vulnerável à radioterapia (RT) e sua toxicidade relacionada pode estar associada à disfunção cognitiva irreversível [2].

Radioterapia e função neurocognitiva Foi demonstrado que existem duas regiões principais de células-tronco neurais multipotentes (NSCs) humanas: a zona subgranular (SGZ) dentro do giro denteado do hipocampo e a zona subventricular (SVZ) no aspecto lateral dos ventrículos laterais [3,4,5,6,7,8]. Esses NSCs são capazes de substituir a perda de neurônios adultos causada por várias formas de dano (por exemplo, isquemia local, trauma cerebral e exposição à radiação e doenças neurodegenerativas). No entanto, eles são extremamente sensíveis aos raios-X e, portanto, a redução de NSCs pode desempenhar um papel importante no comprometimento neurocognitivo induzido por radiação [6,7,8]. A função neurocognitiva (NCF) tem um grande impacto na qualidade de vida e tem sido ativamente estudada em pacientes com tumor cerebral tratados com radioterapia. Muitos estudos avaliaram o resultado neurocognitivo de pacientes tratados com radiação para metástases cerebrais e tumores cerebrais primários [9,10,11,12,13,14]. A radiação causa principalmente necrose de coagulação dos tratos da substância branca e da vasculatura cerebral por desmielinização axonal e dano às células endoteliais vasculares. Foi demonstrado que a radiação afeta negativamente vários domínios neuropsicológicos. Foi demonstrado que o WBRT tem maior comprometimento neuropsicológico do que o tratamento com radiação focada [14]. A correlação entre a dosagem de radiação no hipocampo bilateral e o comprometimento do NCF foi encontrada em pacientes adultos com tumores cerebrais benignos ou de baixo grau tratados com radioterapia estereotáxica fracionada (FSRT) [14].

Um ensaio clínico em andamento do grupo de oncologia de radiação (RTOG) está testando a aplicabilidade da preservação do hipocampo e seu impacto nas alterações neurocognitivas em pacientes com câncer com metástases cerebrais.

Testes de função neurocognitiva Embora muitos estudos tenham avaliado o NCF em relação à radiação, não há consenso quanto à padronização da seleção dos testes, momentos de avaliação e correlações com biomarcadores. Muitos estudos usam o Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) para avaliar a função neurocognitiva [15,16]. O MMSE não é uma ferramenta sensível para detectar comprometimento cognitivo e não mede as funções cognitivas afetadas pela radiação. O sistema NeuroTrax é descrito em outro lugar [17]. Em resumo, o Mindstreams consiste em um software personalizado que reside no computador de teste local e serve como uma plataforma para testes cognitivos interativos que produzem dados de precisão e tempo de reação (escala de tempo em milissegundos). No caso de realizar várias trilhas para um único paciente, o Mindstreams usa uma versão diferente dos testes em cada tentativa, a fim de evitar um viés de aprendizado. Os testes estão disponíveis em vários idiomas, e a equivalência entre as versões em inglês e hebraico foi mostrada [17]. Depois que os testes são executados no computador local, os dados são carregados automaticamente para um servidor central, onde ocorre o cálculo dos parâmetros de resultado a partir de dados brutos de um único ensaio e geração de relatórios. Todas as respostas são feitas com o mouse ou com o teclado numérico. Os participantes são familiarizados com esses dispositivos de entrada no início da bateria, e as sessões práticas antes dos testes individuais os instruem sobre as respostas específicas exigidas para cada teste.

Poupança do hipocampo durante a ICP Dados recentes sugerem risco mínimo de envolvimento do hipocampo em pacientes com SCLC e metástases cerebrais, sugerindo que a redução da dose de radiação nessas áreas durante a ICP não comprometeria significativamente o controle no cérebro [18]. Até o momento, não há dados publicados testando o efeito da preservação do hipocampo durante a ICP na função neurocognitiva, qualidade de vida e sobrevida do paciente. A radioterapia de arco volumétrico (VMAT) e a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) usam um software avançado de planejamento de radiação com algoritmos computadorizados de planejamento inverso para permitir a distribuição da dose de radiação diferencial dentro do mesmo campo de radiação. Um trabalho dosimétrico preliminar na unidade de oncologia de radiação no centro médico de Sheba provou a viabilidade de gerar planos WBRT usando essas técnicas, reduzindo a dose no hipocampo. Os investigadores compararam 3 planos de radioterapia (plano padrão de 2 campos laterais, plano IMRT e um plano VMAT) com o objetivo de dar 30Gy ao cérebro, com reforço integrado de 40Gy para metástases cerebrais evidentes (usando ressonância magnética - varredura MRI) e dose reduzida para o hipocampos (

Biomarcadores séricos para danos no SNC Enolase específica de neurônio (NSE) e S100 são dois marcadores tumorais séricos que podem ser usados ​​como uma ferramenta de triagem potencial para lesão cerebral causada por radiação [19-27]. A NSE é uma enzima glicolítica encontrada no SNC, expressa por células neurais e neuroendócrinas. Níveis elevados de NSE foram encontrados em pacientes com metástases cerebrais de NSCLC. Um estudo retrospectivo multicêntrico envolvendo 231 pacientes com NSCLC demonstrou que altos níveis séricos de NSE indicavam menor sobrevida e eram um marcador específico de metástases. Acredita-se que o aumento de NSE em pacientes com metástase cerebral reflita a extensão do dano neuronal, como observado após um derrame cerebral. A proteína S100 é uma proteína citoplasmática específica do sistema nervoso encontrada nos astrócitos e liberada no soro quando a barreira hematoencefálica (BHE) é rompida. As metástases cerebrais demonstraram estar associadas a níveis elevados de S100 em várias malignidades. O soro S-100B também demonstrou ser útil na determinação de danos cerebrais relacionados ao acidente vascular cerebral.

Biomarcadores de imagem para danos no SNC Embora a radioterapia cerebral induza alterações na substância branca que podem ser representadas em exames de ressonância magnética padrão, nenhuma correlação foi encontrada entre essas alterações e comprometimento cognitivo. A ruptura da BHE é um evento fisiopatológico precoce e prontamente reconhecível que ocorre após a lesão por radiação. É detectável in vivo/in vitro por ressonância magnética e outras modalidades de imagem, e parece preceder a necrose da substância branca. O vazamento microvascular (MVL), calculado a partir da RM de perfusão, é mais sensível do que a RM convencional com contraste à abertura sutil da BHE, refletindo a permeabilidade anormal de vasos imaturos. Os mapas de avaliação de resposta ao tratamento (TRAM) são uma nova metodologia, baseada em T1-MRI adquirida até 90 minutos após a injeção de contraste, que permite a representação de interrupção sutil da BBB [28]. Os mapas calculados resultantes descrevem o funcionamento da BBB do cérebro completo, com alta resolução espacial e alta sensibilidade a anormalidades sutis da BBB. Os resultados em mais de 200 pacientes com tumores cerebrais primários e metastáticos demonstram a alta sensibilidade para ruptura sutil da BBB e a capacidade dos mapas dos investigadores de representar e diferenciar vários padrões de ruptura da BBB dentro do tumor e da área irradiada.