Neurocognitieve functie na profylactische schedelbestraling en hippocampussparing bij LD SCLC-patiënten - een pilootstudie

Achtergrond en motivering Profylactische schedelbestraling Kleincellige longkanker (SCLC) is een agressieve vorm van longkanker, met een hoge gevoeligheid voor chemotherapie en radiotherapie, maar met een hoge incidentie van lokale en verre recidieven. De hersenen zijn een veel voorkomende plaats van metastasen van SCLC met een risico tot 70% voor hersenbetrokkenheid [1]. Profylactische craniale bestraling (PCI) is de standaardbehandeling voor patiënten met SCLC met beperkte ziekte (LD) na voltooiing van chemo-radiotherapie op de borst. De behandeling omvat radiotherapie van de hele hersenen (WBRT), vermindert de incidentie van hersenmetastasen en verbetert de algehele overleving (OS) met 5% [1]. De keerzijde van WBRT is dat het centrale zenuwstelsel (CZS) kwetsbaar is voor radiotherapie (RT) en de gerelateerde toxiciteit kan gepaard gaan met onomkeerbare cognitieve disfunctie [2].

Radiotherapie en neurocognitieve functie Het is aangetoond dat er twee hoofdregio's van menselijke multipotente neurale stamcellen (NSC's) zijn: de subgranulaire zone (SGZ) in de dentate gyrus van de hippocampus, en de subventriculaire zone (SVZ) op de lateraal aspect van de laterale ventrikels [3,4,5,6,7,8]. Deze NSC's zijn in staat het verlies van volwassen neuronen te vervangen dat wordt veroorzaakt door verschillende vormen van schade (bijv. lokale ischemie, hersentrauma en blootstelling aan straling en neurodegeneratieve ziekten). Ze zijn echter extreem gevoelig voor röntgenstralen en daarom kan de vermindering van NSC's een belangrijke rol spelen bij door straling veroorzaakte neurocognitieve stoornissen [6,7,8]. De neurocognitieve functie (NCF) heeft een grote invloed op de kwaliteit van leven en is actief bestudeerd bij hersentumorpatiënten die met radiotherapie worden behandeld. Veel studies hebben de neurocognitieve uitkomst geëvalueerd van patiënten die werden behandeld met bestraling voor hersenmetastasen en primaire hersentumoren [9,10,11,12,13,14]. Straling veroorzaakt voornamelijk stollingsnecrose van de wittestofkanalen en het cerebrale vaatstelsel door axonale demyelinisatie en schade aan vasculaire endotheelcellen. Van straling is aangetoond dat het verschillende neuropsychologische domeinen negatief beïnvloedt. Van WBRT is aangetoond dat het een grotere neuropsychologische stoornis heeft dan gerichte bestralingsbehandeling [14]. Correlatie, tussen stralingsdosis aan de bilaterale hippocampi en stoornis van NCF, werd gevonden bij volwassen patiënten met goedaardige of laaggradige hersentumoren die werden behandeld met gefractioneerde stereotactische radiotherapie (FSRT) [14].

Een doorlopend klinisch onderzoek van de stralingsoncologiegroep (RTOG) test de toepasbaarheid van hippocampussparing en de impact ervan op neurocognitieve veranderingen bij kankerpatiënten met hersenmetastasen.

Neurocognitieve functietesten Hoewel veel onderzoeken NCF hebben geëvalueerd in relatie tot straling, bestaat er geen consensus over standaardisatie van testselectie, tijdstippen voor evaluatie en correlaties met biomarkers. Veel onderzoeken gebruiken het Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) om de neurocognitieve functie te beoordelen [15,16]. De MMSE is geen gevoelig hulpmiddel voor het detecteren van cognitieve stoornissen en meet niet de cognitieve functies die door straling worden beïnvloed. Het NeuroTrax-systeem wordt elders beschreven [17]. Kortom, Mindstreams bestaat uit op maat gemaakte software die zich op de lokale testcomputer bevindt en dient als een platform voor interactieve cognitieve tests die gegevens over nauwkeurigheid en reactietijd (milliseconde tijdschaal) produceren. In het geval van het uitvoeren van meerdere trajecten voor een enkele patiënt, gebruikt Mindstreams in elke proef een andere versie van de tests om leerbias te voorkomen. Tests zijn beschikbaar in meerdere talen en gelijkwaardigheid tussen Engelse en Hebreeuwse versies is aangetoond [17]. Nadat de tests op de lokale computer zijn uitgevoerd, worden de gegevens automatisch geüpload naar een centrale server, waar de uitkomstparameters worden berekend op basis van de onbewerkte gegevens van één proef en het genereren van rapporten. Alle antwoorden worden gemaakt met de muis of met het numerieke toetsenblok op het toetsenbord. Deelnemers worden vertrouwd gemaakt met deze invoerapparaten aan het begin van de batterij, en oefensessies voorafgaand aan de individuele tests instrueren hen over de specifieke reacties die voor elke test vereist zijn.

Spaaring van de hippocampus tijdens PCI Recente gegevens suggereren een minimaal risico op betrokkenheid van de hippocampus bij patiënten met SCLC en hersenmetastasen, wat suggereert dat een lagere stralingsdosis naar deze gebieden tijdens PCI de controle in de hersenen niet significant in gevaar zou brengen [18]. Er zijn tot nu toe geen gepubliceerde gegevens die het effect testen van het sparen van de hippocampus tijdens PCI op de neurocognitieve functie, kwaliteit van leven en overleving van de patiënt. Volumetrische boogradiotherapie (VMAT) en intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) maken gebruik van geavanceerde stralingsplanningsoftware met geautomatiseerde algoritmen van inverse planning om differentiële stralingsdosisverdeling binnen hetzelfde stralingsveld mogelijk te maken. Een voorbereidend dosimetrisch werk in de radiotherapie-oncologie-eenheid van het medisch centrum van Sheba heeft de haalbaarheid bewezen van het genereren van WBRT-plannen met behulp van deze technieken terwijl de dosis naar de hippocampus wordt verlaagd. De onderzoekers vergeleken 3 radiotherapieplannen (standaard 2 lateraal veldplan, IMRT-plan en een VMAT-plan) gericht op het geven van 30Gy aan de hersenen, met 40Gy geïntegreerde boost voor duidelijke hersenmetastasen (met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming - MRI-scan) en een verlaagde dosis voor de hippocampus (

Serumbiomarkers voor CZS-beschadiging Neuron-specifieke enolase (NSE) en S100 zijn twee serumtumormarkers die kunnen worden gebruikt als een mogelijk screeningsinstrument voor hersenletsel veroorzaakt door straling [19-27]. NSE is een glycolytisch enzym dat in het CZS wordt aangetroffen en tot expressie wordt gebracht door neurale en neuro-endocriene cellen. Verhoogde niveaus van NSE zijn gevonden bij patiënten met hersenmetastasen van NSCLC. Een retrospectief onderzoek in meerdere centra met 231 NSCLC-patiënten toonde aan dat hoge serumspiegels van NSE een kortere overleving aangaven en een specifieke marker van metastasen waren. Aangenomen wordt dat de toename van NSE bij patiënten met hersenmetastasen de mate van neuronale schade weerspiegelt, zoals gezien na een herseninfarct. S100-eiwit is een zenuwstelselspecifiek cytoplasmatisch eiwit dat wordt aangetroffen in astrocyten en wordt afgegeven aan het serum wanneer de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​wordt doorbroken. Hersenmetastasen bleken geassocieerd te zijn met verhoogde niveaus van S100 bij verschillende maligniteiten. Van serum S-100B is ook aangetoond dat het nuttig is bij het bepalen van hersenschade die verband houdt met een beroerte.

Beeldvorming van biomarkers voor schade aan het CZS Hoewel hersenbestraling veranderingen in de witte stof teweegbrengt die kunnen worden weergegeven in standaard MRI-scans, werd er geen correlatie gevonden tussen deze veranderingen en cognitieve stoornissen. BBB-verstoring is een vroege, gemakkelijk herkenbare pathofysiologische gebeurtenis die optreedt na stralingsletsel. Het is in vivo/in vitro detecteerbaar door middel van MRI en andere beeldvormingsmodaliteiten en lijkt vooraf te gaan aan necrose van de witte stof. Microvasculaire lekkage (MVL), berekend op basis van perfusie-MRI, is gevoeliger dan conventionele MRI met contrastversterking voor subtiele BBB-opening, wat de abnormale permeabiliteit van onrijpe vaten weerspiegelt. Treatment Response Assessment Maps (TRAM) is een nieuwe methodologie, gebaseerd op T1-MRI verkregen tot 90 minuten na contrastinjectie, waarmee subtiele BBB-verstoring kan worden weergegeven [28]. De resulterende berekende kaarten tonen de BBB-functie van de volledige hersenen, met een hoge ruimtelijke resolutie en een hoge gevoeligheid voor subtiele BBB-afwijkingen. Resultaten bij >200 patiënten met primaire en gemetastaseerde hersentumoren tonen de hoge gevoeligheid aan voor subtiele BBB-verstoring en het vermogen van de onderzoekers om verschillende BBB-verstoringspatronen binnen de tumor en het bestraalde gebied weer te geven en te differentiëren.