Función neurocognitiva después de la irradiación craneal profiláctica y la preservación del hipocampo en pacientes con SCLC de LD: un estudio piloto

Antecedentes y justificación Irradiación craneal profiláctica El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es un tipo agresivo de cáncer de pulmón, con alta sensibilidad a la quimioterapia y la radioterapia, pero con una alta incidencia de recurrencias locales ya distancia. El cerebro es un sitio común de metástasis de SCLC con un riesgo de hasta el 70% de afectación cerebral [1]. La irradiación craneal profiláctica (PCI) es el tratamiento estándar para pacientes con SCLC de enfermedad limitada (LD) después de completar la quimiorradioterapia en el tórax. El tratamiento incluye radioterapia de todo el cerebro (WBRT), reduce la incidencia de metástasis cerebrales y mejora la supervivencia general (SG) en un 5 % [1]. La desventaja de la WBRT es que el sistema nervioso central (SNC) es vulnerable a la radioterapia (RT) y su toxicidad relacionada puede estar asociada con una disfunción cognitiva irreversible [2].

Radioterapia y función neurocognitiva Se ha demostrado que hay dos regiones principales del ser humano que contienen células madre neurales multipotentes (NSC): la zona subgranular (SGZ) dentro de la circunvolución dentada del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) en el cara lateral de los ventrículos laterales [3,4,5,6,7,8]. Estos NSC son capaces de reemplazar la pérdida de neuronas adultas causada por diversas formas de daño (p. isquemia local, traumatismo craneoencefálico, exposición a radiaciones y enfermedades neurodegenerativas). Sin embargo, son extremadamente sensibles a los rayos X y, por lo tanto, la reducción de las NSC puede desempeñar un papel importante en el deterioro neurocognitivo inducido por la radiación [6,7,8]. La función neurocognitiva (NCF, por sus siglas en inglés) tiene un gran impacto en la calidad de vida y se ha estudiado activamente en pacientes con tumores cerebrales tratados con radioterapia. Muchos estudios han evaluado el resultado neurocognitivo de pacientes tratados con radiación para metástasis cerebrales y tumores cerebrales primarios [9,10,11,12,13,14]. La radiación causa principalmente necrosis por coagulación de los tractos de sustancia blanca y la vasculatura cerebral por desmielinización axonal y daño a las células endoteliales vasculares. Se ha demostrado que la radiación afecta negativamente a varios dominios neuropsicológicos. Se ha demostrado que la WBRT tiene un mayor deterioro neuropsicológico que el tratamiento con radiación focalizada [14]. Se encontró correlación entre la dosis de radiación al hipocampo bilateral y el deterioro de NCF en pacientes adultos con tumores cerebrales benignos o de bajo grado tratados con radioterapia estereotáctica fraccionada (FSRT) [14].

Un ensayo clínico en curso del grupo de oncología radioterápica (RTOG) está probando la aplicabilidad de la preservación del hipocampo y su impacto en los cambios neurocognitivos en pacientes de cáncer con metástasis cerebrales.

Pruebas de función neurocognitiva Aunque muchos estudios han evaluado NCF en relación con la radiación, no hay consenso con respecto a la estandarización de la selección de pruebas, puntos de tiempo para la evaluación y correlaciones con biomarcadores. Muchos estudios utilizan el miniexamen del estado mental de Folstein (MMSE) para evaluar la función neurocognitiva [15,16]. El MMSE no es una herramienta sensible para detectar el deterioro cognitivo y no mide las funciones cognitivas afectadas por la radiación. El sistema NeuroTrax se describe en otra parte [17]. En resumen, Mindstreams consiste en un software personalizado que reside en la computadora de prueba local y sirve como una plataforma para pruebas cognitivas interactivas que producen datos de precisión y tiempo de reacción (escala de tiempo de milisegundos). En caso de realizar varios ensayos para un solo paciente, Mindstreams utiliza una versión diferente de las pruebas en cada ensayo, con el fin de evitar un sesgo de aprendizaje. Las pruebas están disponibles en varios idiomas y se ha demostrado la equivalencia entre las versiones en inglés y hebreo [17]. Después de que las pruebas se ejecutan en la computadora local, los datos se cargan automáticamente en un servidor central, donde se calculan los parámetros de resultado a partir de los datos sin procesar de un solo ensayo y se genera el informe. Todas las respuestas se realizan con el ratón o con el teclado numérico del teclado. Los participantes se familiarizan con estos dispositivos de entrada al comienzo de la batería y las sesiones de práctica antes de las pruebas individuales les instruyen sobre las respuestas particulares requeridas para cada prueba.

Preservación del hipocampo durante la PCI Datos recientes sugieren un riesgo mínimo de compromiso del hipocampo en pacientes con SCLC y metástasis cerebrales, lo que sugiere que la reducción de la dosis de radiación en estas áreas durante la PCI no comprometería significativamente el control en el cerebro [18]. Hasta el momento no hay datos publicados que prueben el efecto de la preservación del hipocampo durante la ICP en la función neurocognitiva, la calidad de vida y la supervivencia del paciente. La radioterapia de arco volumétrico (VMAT) y la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) utilizan un software avanzado de planificación de radiación con algoritmos computarizados de planificación inversa para permitir la distribución diferencial de la dosis de radiación dentro del mismo campo de radiación. Un trabajo dosimétrico preliminar en la unidad de oncología radioterápica del centro médico Sheba ha demostrado la viabilidad de generar planes WBRT utilizando estas técnicas y reduciendo la dosis al hipocampo. Los investigadores compararon 3 planes de radioterapia (plan estándar de 2 campos laterales, plan de IMRT y un plan de VMAT) con el objetivo de administrar 30 Gy al cerebro, con un impulso integrado de 40 Gy para las metástasis cerebrales evidentes (usando imágenes por resonancia magnética - IRM) y una dosis reducida al cerebro. hipocampos (

Biomarcadores séricos para daños en el SNC La enolasa específica de neuronas (NSE) y S100 son dos marcadores tumorales séricos que pueden usarse como una herramienta potencial de detección de lesiones cerebrales causadas por radiación [19-27]. NSE es una enzima glicolítica que se encuentra en el SNC, expresada por las células neurales y neuroendocrinas. Se han encontrado niveles elevados de NSE en pacientes con metástasis cerebrales de NSCLC. Un estudio retrospectivo multicéntrico que involucró a 231 pacientes con NSCLC demostró que los niveles séricos altos de NSE indicaban una supervivencia más corta y eran un marcador específico de metástasis. Se cree que el aumento de NSE en pacientes con metástasis cerebrales refleja la extensión del daño neuronal, como se observa después de un accidente cerebrovascular. La proteína S100 es una proteína citoplasmática específica del sistema nervioso que se encuentra en los astrocitos y se libera en el suero cuando se rompe la barrera hematoencefálica (BBB). Se demostró que las metástasis cerebrales están asociadas con niveles elevados de S100 en varias neoplasias malignas. También se ha demostrado que el suero S-100B es útil para determinar el daño cerebral relacionado con un accidente cerebrovascular.

Biomarcadores de imágenes para el daño del SNC Aunque la radioterapia cerebral induce cambios en la materia blanca que se pueden representar en exploraciones de resonancia magnética estándar, no se encontró correlación entre estos cambios y el deterioro cognitivo. La interrupción de la BBB es un evento fisiopatológico temprano y fácilmente reconocible que ocurre después de una lesión por radiación. Es detectable in vivo/in vitro mediante MRI y otras modalidades de imagen, y parece preceder a la necrosis de la sustancia blanca. La fuga microvascular (MVL), calculada a partir de la resonancia magnética de perfusión, es más sensible que la resonancia magnética realzada con contraste a la apertura sutil de la BBB, lo que refleja una permeabilidad anormal de los vasos inmaduros. Los mapas de evaluación de la respuesta al tratamiento (TRAM) son una metodología novedosa, basada en T1-MRI adquirida hasta 90 minutos después de la inyección de contraste, que permite la representación de una interrupción sutil de la BHE [28]. Los mapas calculados resultantes representan el funcionamiento de BBB de todo el cerebro, con alta resolución espacial y alta sensibilidad a anomalías sutiles de BBB. Los resultados en >200 pacientes con tumores cerebrales primarios y metastásicos demuestran la alta sensibilidad para la interrupción sutil de la BBB y la capacidad de los mapas de los investigadores para representar y diferenciar varios patrones de interrupción de la BBB dentro del tumor y el área irradiada.