Neurokognitiv funktion efter profylaktisk kranial bestrålning och hippocampal sparande hos LD SCLC-patienter - en pilotstudie

Bakgrund och rationell Profylaktisk kranial bestrålning Småcellig lungcancer (SCLC) är en aggressiv typ av lungcancer, med hög känslighet för kemoterapi och strålbehandling men med hög incidens av lokala och avlägsna återfall. Hjärnan är ett vanligt ställe för metastaser från SCLC med en risk på upp till 70 % för hjärninblandning [1]. Profylaktisk kranial bestrålning (PCI) är standardbehandlingen för patienter med begränsad sjukdom (LD) SCLC efter avslutad kemo-radioterapi mot bröstet. Behandlingen inkluderar strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), minskar förekomsten av hjärnmetastaser och förbättrar den totala överlevnaden (OS) med 5 % [1]. Nackdelen med WBRT är att det centrala nervsystemet (CNS) är känsligt för strålbehandling (RT) och dess relaterade toxicitet kan vara associerad med irreversibel kognitiv dysfunktion [2].

Strålbehandling och neurokognitiv funktion Det har visats att det finns två huvudregioner av mänskliga innehållande multipotenta neurala stamceller (NSC): den subgranulära zonen (SGZ) inom dentate gyrus i hippocampus och den subventrikulära zonen (SVZ) på lateral aspekt av de laterala ventriklarna [3,4,5,6,7,8]. Dessa NSC: er kan ersätta förlust av vuxna neuroner orsakad av olika former av skada (t. lokal ischemi, hjärntrauma och strålningsexponering och neurodegenerativa sjukdomar). Men de är extremt känsliga för röntgenstrålar, och därför kan minskning av NSC spela en viktig roll vid strålningsinducerad neurokognitiv funktionsnedsättning [6,7,8]. Neurokognitiv funktion (NCF) har en stor inverkan på QOL och har aktivt studerats hos hjärntumörpatienter som behandlats med strålbehandling. Många studier har utvärderat det neurokognitiva resultatet hos patienter som behandlats med strålning för hjärnmetastaser och primära hjärntumörer [9,10,11,12,13,14]. Strålning orsakar i första hand koagulationsnekros av vita substanser och cerebral kärl genom axonal demyelinisering och skador på vaskulära endotelceller. Strålning har visat sig påverka olika neuropsykologiska domäner negativt. WBRT har visat sig ha större neuropsykologisk funktionsnedsättning än fokuserad strålbehandling [14]. Korrelation, mellan stråldosering till den bilaterala hippocampi och försämring av NCF, hittades hos vuxna patienter med benigna eller låggradiga hjärntumörer som behandlats med fraktionerad stereotaktisk strålbehandling (FSRT) [14].

En pågående klinisk prövning av strålningsonkologigruppen (RTOG) testar användbarheten av hippocampussparande och dess inverkan på neurokognitiva förändringar hos cancerpatienter med hjärnmetastaser.

Neurokognitiv funktionstestning Även om många studier har utvärderat NCF i relation till strålning, finns det ingen konsensus om standardisering av testval, tidpunkter för utvärdering och korrelationer med biomarkörer. Många studier använder Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) för att bedöma neurokognitiv funktion [15,16]. MMSE är inte ett känsligt verktyg för att upptäcka kognitiv funktionsnedsättning och mäter inte de kognitiva funktioner som påverkas av strålning. NeuroTrax-systemet beskrivs på annan plats [17]. Kort sagt, Mindstreams består av anpassad programvara som finns på den lokala testdatorn och fungerar som en plattform för interaktiva kognitiva tester som producerar noggrannhet och reaktionstid (millisekunder tidsskala) data. I händelse av att utföra flera spår för en enskild patient, använder Mindstreams en annan version av testerna i varje studie, för att undvika en inlärningsbias. Tester finns tillgängliga på flera språk, och likvärdighet mellan engelska och hebreiska versioner har visats [17]. Efter att tester har körts på den lokala datorn laddas data automatiskt upp till en central server, där beräkning av utfallsparametrar från rå enstaka testdata och rapportgenerering sker. Alla svar görs med musen eller med det numeriska tangentbordet på tangentbordet. Deltagarna är bekanta med dessa inmatningsenheter i början av batteriet, och övningssessioner före de individuella testerna instruerar dem om de specifika svar som krävs för varje test.

Hippocampus sparande under PCI Nya data tyder på minimal risk för hippocampus involvering hos patienter med SCLC och hjärnmetastaser, vilket tyder på att minskad stråldos till dessa områden under PCI inte signifikant skulle äventyra kontrollen i hjärnan [18]. Det finns inga publicerade data hittills som testar effekten av hippocampussparande under PCI på patientens neurokognitiva funktion, QOL och överlevnad. Volumetrisk bågestrålbehandling (VMAT) och intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) använder avancerad programvara för strålningsplanering med datoriserade algoritmer för omvänd planering för att möjliggöra differentiell stråldosfördelning inom samma strålningsfält. Ett preliminärt dosimetriskt arbete vid strålningsonkologienheten vid Sheba medicinska center har visat möjligheten att generera WBRT-planer med dessa tekniker samtidigt som dosen till hippocampi reduceras. Utredarna jämförde 3 strålbehandlingsplaner (standard 2 laterala fältplaner, IMRT-plan och en VMAT-plan) som syftade till att ge 30Gy till hjärnan, med 40Gy integrerad boost till uppenbara hjärnmetastaser (med hjälp av magnetisk resonanstomografi - MRI-skanning) och reducerad dos till hjärnan. hippocampi (

Serumbiomarkörer för CNS-skador Neuronspecifikt enolas (NSE) och S100 är två serumtumörmarkörer som kan användas som ett potentiellt screeningverktyg för hjärnskada orsakad av strålning [19-27]. NSE är ett glykolytiskt enzym som finns i CNS, uttryckt av neurala och neuroendokrina celler. Förhöjda nivåer av NSE har hittats hos patienter med hjärnmetastaser från NSCLC. En retrospektiv multicenterstudie med 231 NSCLC-patienter visade att höga serumnivåer av NSE indikerade kortare överlevnad och var en specifik markör för metastaser. Man tror att ökningen av NSE hos patienter med hjärnmetastaser återspeglar omfattningen av neuronal skada, som ses efter en cerebral stroke. S100-protein är ett nervsystemspecifikt cytoplasmatiskt protein som finns i astrocyter och släpps ut i serumet när blod-hjärnbarriären (BBB) ​​bryts. Hjärnmetastaser visades vara associerade med förhöjda nivåer av S100 i flera maligniteter. Serum S-100B har också visat sig vara användbart för att fastställa hjärnskador relaterad till stroke.

Avbildning av biomarkörer för CNS-skada Även om strålbehandling i hjärnan inducerar vita substansförändringar som kan avbildas i vanliga MRT-skanningar, fann man inget samband mellan dessa förändringar och kognitiv funktionsnedsättning. BBB-avbrott är en tidig, lätt igenkännbar patofysiologisk händelse som inträffar efter strålningsskada. Det kan detekteras in vivo/in vitro med MRT och andra avbildningsmetoder och tycks föregå nekros av vit substans. Mikrovaskulärt läckage (MVL), beräknat från perfusions-MR, är känsligare än konventionell kontrastförstärkt MR för subtil BBB-öppning, vilket återspeglar onormal permeabilitet hos omogna kärl. Behandlingsresponsbedömningskartor (TRAM) är en ny metodik, baserad på T1-MRI förvärvad upp till 90 minuter efter kontrastinjektion, vilket möjliggör skildring av subtila BBB-avbrott [28]. De resulterande beräknade kartorna visar BBB-funktion av hela hjärnan, med hög rumslig upplösning och hög känslighet för subtila BBB-avvikelser. Resultat på >200 patienter med primära och metastaserande hjärntumörer visar den höga känsligheten för subtila BBB-avbrott och förmågan hos utredarnas kartor att avbilda och särskilja olika BBB-störningsmönster inom tumören och det bestrålade området.