Nevrokognitiv funksjon etter profylaktisk kranial bestråling og hippocampal sparing hos LD SCLC-pasienter - en pilotstudie

Bakgrunn og rasjonell Profylaktisk kraniebestråling Småcellet lungekreft (SCLC) er en aggressiv type lungekreft, med høy følsomhet for kjemoterapi og strålebehandling, men med høy forekomst av lokale og fjerne tilbakefall. Hjernen er et vanlig sted for metastaser fra SCLC med en risiko på opptil 70 % for hjerneinvolvering [1]. Profylaktisk kraniell bestråling (PCI) er standardbehandlingen for pasienter med begrenset sykdom (LD) SCLC etter fullført kjemo-strålebehandling mot brystet. Behandlingen inkluderer helhjernestrålebehandling (WBRT), reduserer forekomsten av hjernemetastaser og forbedrer total overlevelse (OS) med 5 % [1]. Ulempen med WBRT er at sentralnervesystemet (CNS) er sårbart for strålebehandling (RT) og dets relaterte toksisitet kan være assosiert med irreversibel kognitiv dysfunksjon [2].

Stråleterapi og nevrokognitiv funksjon Det har blitt påvist at det er to hovedregioner av mennesker som inneholder multipotente nevrale stamceller (NSCs): den subgranulære sonen (SGZ) i dentate gyrus av hippocampus, og den subventrikulære sonen (SVZ) på lateral aspekt av laterale ventrikler [3,4,5,6,7,8]. Disse NSC-ene er i stand til å erstatte tap av voksne nevroner forårsaket av ulike former for skade (f. lokal iskemi, hjernetraumer og strålingseksponering og nevrodegenerative sykdommer). Imidlertid er de ekstremt følsomme for røntgenstråler, og dermed kan reduksjon av NSC-er spille en viktig rolle ved strålingsindusert nevrokognitiv svekkelse [6,7,8]. Nevrokognitiv funksjon (NCF) har stor innvirkning på QOL og har blitt aktivt studert hos hjernesvulstpasienter behandlet med strålebehandling. Mange studier har evaluert det nevrokognitive utfallet av pasienter behandlet med stråling for hjernemetastaser og primære hjernesvulster [9,10,11,12,13,14]. Stråling forårsaker først og fremst koagulasjonsnekrose av hvite substanser og cerebral vaskulatur ved aksonal demyelinisering og skade på vaskulære endotelceller. Stråling har vist seg å påvirke ulike nevropsykologiske domener negativt. WBRT har vist seg å ha større nevropsykologisk svekkelse enn fokusert strålebehandling [14]. Korrelasjon, mellom stråledosering til bilateral hippocampi og svekkelse av NCF, ble funnet hos voksne pasienter med godartede eller lavgradige hjernesvulster behandlet med fraksjonert stereotaktisk strålebehandling (FSRT) [14].

En pågående klinisk studie av strålingsonkologigruppen (RTOG) tester anvendeligheten av hippocampussparing og dens innvirkning på nevrokognitive endringer hos kreftpasienter med hjernemetastaser.

Nevro-kognitiv funksjonstesting Selv om mange studier har evaluert NCF i forhold til stråling, er det ingen konsensus om standardisering av testvalg, tidspunkt for evaluering og korrelasjoner med biomarkører. Mange studier bruker Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) for å vurdere nevrokognitiv funksjon [15,16]. MMSE er ikke et sensitivt verktøy for å oppdage kognitiv svikt og måler ikke de kognitive funksjonene som påvirkes av stråling. NeuroTrax-systemet er beskrevet andre steder [17]. Kort fortalt består Mindstreams av tilpasset programvare som ligger på den lokale testdatamaskinen og fungerer som en plattform for interaktive kognitive tester som produserer nøyaktighet og reaksjonstid (millisekunders tidsskala) data. Ved å gjennomføre flere løyper for en enkelt pasient, bruker Mindstreams en annen versjon av testene i hvert forsøk, for å unngå læringsskjevhet. Tester er tilgjengelige på flere språk, og ekvivalens mellom engelske og hebraiske versjoner er vist [17]. Etter at tester er kjørt på den lokale datamaskinen, lastes data automatisk opp til en sentral server, hvor beregning av utfallsparametere fra rå enkeltprøvedata og rapportgenerering skjer. Alle svar gjøres med musen eller med talltastaturet på tastaturet. Deltakerne blir kjent med disse inngangsenhetene i begynnelsen av batteriet, og øvingsøkter før de individuelle testene instruerer dem om de spesielle svarene som kreves for hver test.

Hippocampus-sparing under PCI Nyere data tyder på minimal risiko for hippocampus-involvering hos pasienter med SCLC og hjernemetastaser, noe som tyder på at redusert stråledose til disse områdene under PCI ikke signifikant ville kompromittere kontrollen i hjernen [18]. Det er ingen publiserte data så langt som tester effekten av hippocampussparing under PCI på pasientens nevro-kognitive funksjon, QOL og overlevelse. Volumetrisk buestrålebehandling (VMAT) og intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) bruker avansert strålingsplanleggingsprogramvare med datastyrte algoritmer for invers planlegging for å tillate differensiell stråledosefordeling innenfor samme strålefelt. Et foreløpig dosimetrisk arbeid i stråleonkologisk enhet ved Sheba medisinske senter har bevist muligheten for å generere WBRT-planer ved å bruke disse teknikkene samtidig som dosen til hippocampi reduseres. Etterforskerne sammenlignet 3 strålebehandlingsplaner (standard 2 lateral feltplan, IMRT-plan og en VMAT-plan) med sikte på å gi 30Gy til hjernen, med 40Gy integrert boost til tydelige hjernemetastaser (ved bruk av magnetisk resonansavbildning - MR-skanning) og redusert dose til hjernen. hippocampi (

Serumbiomarkører for CNS-skader Neuronspesifikk enolase (NSE) og S100 er to serumtumormarkører som kan brukes som et potensielt screeningverktøy for hjerneskade forårsaket av stråling [19-27]. NSE er et glykolytisk enzym som finnes i CNS, uttrykt av nevrale og nevroendokrine celler. Forhøyede nivåer av NSE er funnet hos pasienter med hjernemetastaser fra NSCLC. En multisenter retrospektiv studie som involverte 231 NSCLC-pasienter viste at høye serumnivåer av NSE indikerte kortere overlevelse og var en spesifikk markør for metastaser. Det antas at økningen i NSE hos pasienter med hjernemetastase gjenspeiler omfanget av nevronal skade, sett etter et hjerneslag. S100-protein er et nervesystemspesifikt cytoplasmatisk protein som finnes i astrocytter og frigjøres i serumet når blod-hjernebarrieren (BBB) ​​brytes. Hjernemetastaser ble vist å være assosiert med forhøyede nivåer av S100 ved flere maligniteter. Serum S-100B har også vist seg å være nyttig for å bestemme hjerneskade relatert til hjerneslag.

Avbildningsbiomarkører for CNS-skade Selv om hjernestrålebehandling induserer endringer i hvit substans som kan avbildes i standard MR-skanninger, ble det ikke funnet noen sammenheng mellom disse endringene og kognitiv svikt. BBB-avbrudd er en tidlig, lett gjenkjennelig patofysiologisk hendelse som oppstår etter stråleskade. Det kan påvises in vivo/in vitro ved MR og andre avbildningsmodaliteter, og ser ut til å gå foran nekrose av hvit substans. Mikrovaskulær lekkasje (MVL), beregnet fra perfusjons-MR, er mer følsom enn konvensjonell kontrastforsterket MR for subtil BBB-åpning, noe som reflekterer unormal permeabilitet til umodne kar. Treatment Response Assessment Maps (TRAM) er en ny metodikk, basert på T1-MRI oppnådd opptil 90 minutter etter kontrastinjeksjon, som tillater avbildning av subtile BBB-forstyrrelser [28]. De resulterende beregnede kartene viser BBB-funksjonen til hele hjernen, med høy romlig oppløsning og høy følsomhet for subtile BBB-avvik. Resultater hos >200 pasienter med primære og metastatiske hjernesvulster viser den høye følsomheten for subtile BBB-forstyrrelser og evnen til etterforskerne kart til å skildre og differensiere ulike BBB-forstyrrelsesmønstre i svulsten og det bestrålte området.