Funkcje neuropoznawcze po profilaktycznym naświetlaniu czaszki i oszczędzaniu hipokampa u pacjentów z LD SCLC — badanie pilotażowe

Tło i przesłanki Profilaktyczne napromienianie czaszki Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) jest agresywnym typem raka płuca, charakteryzującym się dużą wrażliwością na chemioterapię i radioterapię, ale z dużą częstością nawrotów miejscowych i odległych. Mózg jest częstym miejscem przerzutów SCLC z ryzykiem zajęcia mózgu do 70% [1]. Profilaktyczne napromienianie czaszki (PCI) jest standardowym postępowaniem u pacjentów z ograniczoną chorobą (LD) SCLC po zakończeniu chemio-radioterapii klatki piersiowej. Leczenie obejmuje radioterapię całego mózgu (WBRT), zmniejsza częstość występowania przerzutów do mózgu i poprawia przeżycie całkowite (OS) o 5% [1]. Wadą WBRT jest podatność ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na radioterapię (RT), a związana z nią toksyczność może wiązać się z nieodwracalnymi dysfunkcjami funkcji poznawczych [2].

Radioterapia i funkcje neuropoznawcze Wykazano, że istnieją dwa główne regiony człowieka zawierające multipotentne nerwowe komórki macierzyste (NSC): strefę podziarnistą (SGZ) w obrębie zakrętu zębatego hipokampu oraz strefę podkomorową (SVZ) na boczny aspekt komór bocznych [3,4,5,6,7,8]. Te NSC są w stanie zastąpić utratę dorosłych neuronów spowodowaną różnymi formami szkód (np. miejscowe niedokrwienie, uraz mózgu, ekspozycja na promieniowanie i choroby neurodegeneracyjne). Są jednak niezwykle wrażliwe na promieniowanie rentgenowskie, a zatem redukcja NSC może odgrywać ważną rolę w wywołanych promieniowaniem zaburzeniach neurokognitywnych [6,7,8]. Funkcja neuropoznawcza (NCF) ma duży wpływ na QOL i była aktywnie badana u pacjentów z guzem mózgu leczonych radioterapią. W wielu badaniach oceniano wyniki neurokognitywne pacjentów leczonych promieniowaniem z powodu przerzutów do mózgu i pierwotnych guzów mózgu [9,10,11,12,13,14]. Promieniowanie powoduje przede wszystkim martwicę skrzepową dróg istoty białej i naczyń mózgowych poprzez demielinizację aksonów i uszkodzenie komórek śródbłonka naczyń. Wykazano, że promieniowanie negatywnie wpływa na różne domeny neuropsychologiczne. Wykazano, że WBRT ma większe zaburzenia neuropsychologiczne niż radioterapia skoncentrowana [14]. Korelację między dawką promieniowania do obustronnych hipokampów a upośledzeniem NCF stwierdzono u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub o niskim stopniu złośliwości guzów mózgu leczonych frakcjonowaną radioterapią stereotaktyczną (FSRT) [14].

Trwające badanie kliniczne grupy radioterapii onkologicznej (RTOG) sprawdza przydatność oszczędzania hipokampa i jego wpływ na zmiany neurokognitywne u pacjentów z rakiem z przerzutami do mózgu.

Testy funkcji neuropoznawczych Chociaż wiele badań oceniało NCF w odniesieniu do promieniowania, nie ma zgody co do standaryzacji wyboru testów, punktów czasowych oceny i korelacji z biomarkerami. W wielu badaniach do oceny funkcji neuropoznawczych wykorzystuje się kwestionariusz Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) [15,16]. MMSE nie jest czułym narzędziem do wykrywania upośledzenia funkcji poznawczych i nie mierzy funkcji poznawczych, na które ma wpływ promieniowanie. System NeuroTrax został opisany w innym miejscu [17]. W skrócie, Mindstreams składa się z niestandardowego oprogramowania, które znajduje się na lokalnym komputerze testowym i służy jako platforma do interaktywnych testów poznawczych, które generują dane dotyczące dokładności i czasu reakcji (w milisekundowej skali czasu). W przypadku prowadzenia kilku ścieżek dla jednego pacjenta, Mindstreams stosuje w każdej próbie inną wersję testów, aby uniknąć efektu uczenia się. Testy są dostępne w wielu językach i wykazano równoważność wersji angielskiej i hebrajskiej [17]. Po uruchomieniu testów na komputerze lokalnym dane są automatycznie przesyłane do centralnego serwera, gdzie następuje obliczenie parametrów wynikowych z surowych danych z pojedynczych prób i wygenerowanie raportu. Wszystkie odpowiedzi są dokonywane za pomocą myszy lub klawiatury numerycznej. Uczestnicy są zapoznawani z tymi urządzeniami wejściowymi na początku baterii, a sesje treningowe przed poszczególnymi testami instruują ich w zakresie konkretnych odpowiedzi wymaganych w każdym teście.

Oszczędzanie hipokampa podczas PCI Ostatnie dane wskazują na minimalne ryzyko zajęcia hipokampu u pacjentów z SCLC i przerzutami do mózgu, co sugeruje, że zmniejszona dawka promieniowania na te obszary podczas PCI nie pogorszyłaby istotnie kontroli w mózgu [18]. Jak dotąd nie opublikowano danych oceniających wpływ oszczędzania hipokampu podczas PCI na funkcje neuropoznawcze pacjenta, jakość życia i przeżycie. Radioterapia łukiem wolumetrycznym (VMAT) i radioterapia z modulacją intensywności (IMRT) wykorzystują zaawansowane oprogramowanie do planowania promieniowania ze skomputeryzowanymi algorytmami planowania odwrotnego, aby umożliwić zróżnicowany rozkład dawek promieniowania w tym samym polu promieniowania. Wstępne prace dozymetryczne na oddziale radioterapii onkologicznej w ośrodku medycznym Sheba dowiodły wykonalności generowania planów WBRT przy użyciu tych technik przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki dla hipokampów. Badacze porównali 3 plany radioterapii (standardowy plan z 2 polami bocznymi, plan IMRT i plan VMAT) mające na celu podanie 30 Gy do mózgu, ze zintegrowanym pobudzeniem widocznych przerzutów do mózgu 40 Gy (za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego – skan MRI) i zmniejszoną dawką do hipokamp (

Biomarkery surowicze uszkodzenia OUN Specyficzna dla neuronów enolaza (NSE) i S100 to dwa markery nowotworowe surowicy, które można wykorzystać jako potencjalne narzędzie przesiewowe w kierunku uszkodzeń mózgu spowodowanych promieniowaniem [19-27]. NSE jest enzymem glikolitycznym występującym w ośrodkowym układzie nerwowym, którego ekspresja zachodzi w komórkach nerwowych i neuroendokrynnych. Podwyższone poziomy NSE stwierdzono u pacjentów z przerzutami NSCLC do mózgu. Wieloośrodkowe badanie retrospektywne z udziałem 231 pacjentów z NSCLC wykazało, że wysoki poziom NSE w surowicy wskazuje na krótsze przeżycie i jest swoistym markerem przerzutów. Uważa się, że wzrost NSE u pacjentów z przerzutami do mózgu odzwierciedla stopień uszkodzenia neuronów obserwowany po udarze mózgu. Białko S100 jest specyficznym dla układu nerwowego białkiem cytoplazmatycznym występującym w astrocytach i uwalnianym do surowicy, gdy bariera krew-mózg (BBB) ​​zostaje naruszona. Wykazano, że przerzuty do mózgu są związane z podwyższonym poziomem S100 w kilku nowotworach złośliwych. Wykazano również, że surowica S-100B jest użyteczna w określaniu uszkodzenia mózgu związanego z udarem.

Obrazowanie biomarkerów uszkodzenia OUN Chociaż radioterapia mózgu wywołuje zmiany w istocie białej, które można zobrazować w standardowym skanowaniu MRI, nie stwierdzono korelacji między tymi zmianami a upośledzeniem funkcji poznawczych. Zakłócenie BBB jest wczesnym, łatwo rozpoznawalnym zdarzeniem patofizjologicznym występującym po urazie popromiennym. Jest wykrywalny in vivo/in vitro za pomocą MRI i innych metod obrazowania i wydaje się poprzedzać martwicę istoty białej. Wyciek mikronaczyniowy (MVL), obliczony na podstawie MRI perfuzji, jest bardziej czuły niż konwencjonalny MRI ze wzmocnieniem kontrastowym na subtelne otwarcie BBB, odzwierciedlające nieprawidłową przepuszczalność niedojrzałych naczyń. Mapy oceny odpowiedzi na leczenie (TRAM) to nowa metodologia, oparta na T1-MRI uzyskanym do 90 min po wstrzyknięciu kontrastu, która pozwala na zobrazowanie subtelnych zaburzeń BBB [28]. Uzyskane w ten sposób obliczone mapy przedstawiają funkcjonowanie BBB całego mózgu, z wysoką rozdzielczością przestrzenną i dużą wrażliwością na subtelne nieprawidłowości BBB. Wyniki uzyskane u ponad 200 pacjentów z pierwotnymi i przerzutowymi guzami mózgu wskazują na wysoką czułość wykrywania subtelnych zaburzeń BBB oraz zdolność badaczy do mapowania i różnicowania różnych wzorców zaburzeń BBB w obrębie guza i napromienianego obszaru.