Neurokognitivní funkce po profylaktickém kraniálním ozáření & hippocampal sparing u pacientů s LD SCLC – pilotní studie

Východiska a racionální Profylaktické ozáření lebky Malobuněčný karcinom plic (SCLC) je agresivní typ plicního karcinomu s vysokou citlivostí na chemoterapii a radioterapii, ale s vysokým výskytem lokálních i vzdálených recidiv. Mozek je častým místem metastáz SCLC s rizikem až 70% postižení mozku [1]. Profylaktické kraniální ozáření (PCI) je standardní léčbou u pacientů s omezeným onemocněním (LD) SCLC po dokončení chemoradioterapie hrudníku. Léčba zahrnuje radioterapii celého mozku (WBRT), snižuje výskyt mozkových metastáz a zlepšuje celkové přežití (OS) o 5 % [1]. Nevýhodou WBRT je, že centrální nervový systém (CNS) je citlivý na radioterapii (RT) a související toxicita může být spojena s ireverzibilní kognitivní dysfunkcí [2].

Radioterapie a neurokognitivní funkce Bylo prokázáno, že existují dvě hlavní oblasti člověka obsahující multipotentní neurální kmenové buňky (NSC): subgranulární zóna (SGZ) v gyrus dentatus hippocampu a subventrikulární zóna (SVZ) na laterální pohled na postranní komory [3,4,5,6,7,8]. Tyto NSC jsou schopny nahradit ztrátu dospělých neuronů způsobenou různými formami poškození (např. lokální ischemie, trauma mozku a radiační expozice a neurodegenerativní onemocnění). Jsou však extrémně citlivé na rentgenové záření, a tak snížení NSC může hrát důležitou roli při radiačním neurokognitivním poškození [6,7,8]. Neurokognitivní funkce (NCF) má velký vliv na QOL a byla aktivně studována u pacientů s mozkovým nádorem léčených radioterapií. Mnoho studií hodnotilo neurokognitivní výsledky pacientů léčených ozařováním pro mozkové metastázy a primární mozkové nádory [9,10,11,12,13,14]. Radiace primárně způsobuje koagulační nekrózu drah bílé hmoty a mozkové vaskulatury axonální demyelinizací a poškozením vaskulárních endoteliálních buněk. Ukázalo se, že záření negativně ovlivňuje různé neuropsychologické domény. Bylo prokázáno, že WBRT má větší neuropsychologické postižení než cílená radiační léčba [14]. Korelace mezi dávkou záření na bilaterální hipokampy a poruchou NCF byla nalezena u dospělých pacientů s benigními nebo nízkými nádory mozku léčenými frakcionovanou stereotaktickou radioterapií (FSRT) [14].

Probíhající klinická studie skupiny radiační onkologie (RTOG) testuje použitelnost hipokampálního šetření a jeho dopad na neurokognitivní změny u pacientů s rakovinou s mozkovými metastázami.

Testování neurokognitivních funkcí I když mnoho studií hodnotilo NCF ve vztahu k záření, neexistuje shoda ohledně standardizace výběru testů, časových bodů pro vyhodnocení a korelací s biomarkery. Mnoho studií používá k posouzení neurokognitivních funkcí Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) [15,16]. MMSE není citlivým nástrojem pro detekci kognitivní poruchy a neměří kognitivní funkce ovlivněné zářením. Systém NeuroTrax je popsán jinde [17]. Stručně řečeno, Mindstreams se skládá z vlastního softwaru, který je umístěn na místním testovacím počítači a slouží jako platforma pro interaktivní kognitivní testy, které produkují data o přesnosti a reakční době (v milisekundách). V případě provádění několika cest pro jednoho pacienta používá Mindstreams v každé studii jinou verzi testů, aby se předešlo zkreslení učení. Testy jsou dostupné ve více jazycích a byla prokázána ekvivalence mezi anglickou a hebrejskou verzí [17]. Po spuštění testů na místním počítači se data automaticky nahrají na centrální server, kde dojde k výpočtu výstupních parametrů z nezpracovaných dat z jednoho pokusu a ke generování zpráv. Všechny odpovědi se provádějí pomocí myši nebo numerické klávesnice na klávesnici. Účastníci jsou seznámeni s těmito vstupními zařízeními na začátku baterie a cvičení před jednotlivými testy je poučí o konkrétních reakcích požadovaných pro každý test.

Šetření hipokampu během PCI Nedávné údaje naznačují minimální riziko postižení hipokampu u pacientů se SCLC a mozkovými metastázami, což naznačuje, že snížená dávka záření do těchto oblastí během PCI by významně neohrozila kontrolu v mozku [18]. Dosud nejsou publikována žádná data, která by testovala účinek šetření hipokampu během PCI na pacientovu neurokognitivní funkci, QOL a přežití. Volumetrická oblouková radioterapie (VMAT) a radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) využívají pokročilý software pro plánování záření s počítačovými algoritmy inverzního plánování, které umožňují rozdílnou distribuci dávky záření ve stejném poli záření. Předběžná dozimetrická práce na jednotce radiační onkologie v lékařském centru Sheba prokázala proveditelnost generování plánů WBRT pomocí těchto technik při současném snížení dávky pro hipokampy. Vyšetřovatelé porovnali 3 plány radioterapie (standardní plán 2 laterálního pole, plán IMRT a plán VMAT) s cílem dodat 30 Gy do mozku, s integrovaným posílením 40 Gy na zjevné mozkové metastázy (pomocí zobrazování magnetickou rezonancí – MRI sken) a sníženou dávkou do mozku. hippocampi (

Sérové ​​biomarkery poškození CNS Neuron-specifická enoláza (NSE) a S100 jsou dva sérové ​​nádorové markery, které lze použít jako potenciální nástroj pro screening poranění mozku způsobeného zářením [19–27]. NSE je glykolytický enzym nacházející se v CNS, exprimovaný nervovými a neuroendokrinními buňkami. U pacientů s mozkovými metastázami z NSCLC byly zjištěny zvýšené hladiny NSE. Multicentrická retrospektivní studie zahrnující 231 pacientů s NSCLC prokázala, že vysoké sérové ​​hladiny NSE indikovaly kratší přežití a byly specifickým markerem metastáz. Předpokládá se, že nárůst NSE u pacientů s metastázami v mozku odráží rozsah poškození neuronů, jak je vidět po mozkové mrtvici. Protein S100 je cytoplazmatický protein specifický pro nervový systém, který se nachází v astrocytech a uvolňuje se do séra, když je narušena hematoencefalická bariéra (BBB). Ukázalo se, že mozkové metastázy jsou spojeny se zvýšenými hladinami S100 u několika malignit. Bylo také prokázáno, že sérum S-100B je užitečné při určování poškození mozku souvisejícího s mrtvicí.

Zobrazovací biomarkery poškození CNS Přestože radioterapie mozku indukuje změny bílé hmoty, které lze zobrazit na standardních MRI skenech, nebyla nalezena žádná korelace mezi těmito změnami a kognitivní poruchou. Narušení BBB je časná, snadno rozpoznatelná patofyziologická událost, ke které dochází po radiačním poškození. Je detekovatelný in vivo/in vitro pomocí MRI a dalších zobrazovacích metod a zdá se, že předchází nekróze bílé hmoty. Mikrovaskulární únik (MVL), vypočítaný z perfuzní MRI, je citlivější než konvenční MRI s kontrastem na jemné otevření BBB, což odráží abnormální permeabilitu nezralých cév. Mapy hodnocení odezvy na léčbu (TRAM) je nová metodika založená na T1-MRI získaná až 90 minut po injekci kontrastní látky, která umožňuje zobrazit jemné narušení BBB [28]. Výsledné vypočítané mapy zobrazují fungování BBB celého mozku s vysokým prostorovým rozlišením a vysokou citlivostí na jemné abnormality BBB. Výsledky u >200 pacientů s primárními a metastatickými nádory mozku prokazují vysokou citlivost na jemné narušení BBB a schopnost map výzkumníků zobrazit a odlišit různé vzorce narušení BBB v nádoru a ozařované oblasti.