ワルファリン使用者の抗凝固安定性に対する投薬タイミングの影響：「INRange」RCT

バックグラウンド

ワルファリンと抗凝固療法の監視: 肝臓の凝固因子を活性化するビタミン K の能力を妨害する経口抗凝固薬であるワルファリンは、血栓塞栓性疾患 (特に心房細動、機械的心臓の設定で最も顕著) の予防における有効性の強力な証拠を持っています。弁または静脈血栓塞栓症)。 ただし、治療範囲が非常に狭く、多くの薬物/疾患相互作用があり、予防することを目的とした凝固障害のリスクがあります (例: 脳卒中、肺塞栓症など）が「抗凝固療法を受けていない」人では、「抗凝固療法が過剰」になっている人では副作用として大出血のリスクがあります。 このため、ワルファリン使用者は定期的に血液検査を受けており、人口平均と比較して、標準化された設定で血液が凝固するのにかかる時間を測定しています. この検査は一般に「INR」（国際正規化比）と呼ばれ、患者は通常、この血液検査を 1 ～ 4 週間ごとに測定し、それに基づいて一般開業医（GP）がワルファリンの用量調整を同日に決定します。その日の INR 結果。 心房細動および静脈血栓塞栓症の場合、目標 INR 範囲は通常 2.0 ～ 3.0 です (つまり、ワルファリンを使用している間、患者の血液が凝固するのに 2 ～ 3 倍の時間がかかります)。 脳卒中のリスクが高い人工心臓弁の場合、この目標範囲は通常 2.5 ～ 3.5 です。 残念なことに、一部の患者は非常にばらつきのある INR テストを受けることがあり、治療範囲 (「TTR」) で過ごす時間の割合は比較的低くなります。 これにより、治療の有効性が低下し (INR が低すぎる場合)、患者は生命を脅かす可能性のある出血の危険にさらされます (INR が高すぎる場合)。 公開された文献のコミュニティ設定での TTR の全体平均は 56.7% [95%CI 51.5-62.0%]、 これは準最適と見なされます。 「良好なコントロール」は TTR > 75% として説明されており、TTR が < 60% の場合は、より新しい代替抗凝固戦略が推奨されています。

ワルファリン療法に対するビタミン K の影響: 植物が光合成の過程で使用するビタミン K は、主に緑の葉野菜 (特にケール、ホウレンソウ、ブロッコリー、レタス、芽キャベツ) に含まれています。 これは、肝臓が血液中に放出する凝固因子を「活性化」するために使用される必須補因子です。 ビタミン K の体内での半減期は非常に短く (約 2 時間半)、肝臓では活性型 (凝固因子を「活性化」する能力に関する限り) と不活性型を循環します。 ワルファリンは、ビタミン K の不活性型を活性型に変換するために必要な中間段階の 1 つを妨げることによって作用するため、利用可能な活性化凝固因子の量が減少します。 しかし、ビタミン K を最初に摂取したときは、ワルファリンの効果がほとんどない活性化されやすい形になっています。 その結果、高ビタミン K 含有食品の消費はワルファリンの効果を相殺する可能性があり、これらの食品の非常に変動性の高い消費は、一部の個人で臨床的に重要な INR 変動を引き起こす可能性があります。 最も一般的には、ビタミン K 含有量の少ない食品を朝に摂取し、ビタミン K 含有量が非常に多い食事を夕食に摂取します。

ワルファリン摂取のタイミングが抗凝固療法に及ぼす潜在的な影響: ワルファリンの半減期は長く (36 ～ 42 時間)、その結果、臨床医は一般に、摂取する時間帯がその効果に影響を与えないと想定しています。効能。 一部の患者は朝に服用しますが、ほとんどの場合、ワルファリンは夕食時 (または夕方以降) に服用されます。これにより、各 INR 検査の結果を、同日の用量調整 (もしあれば) に間に合うように患者に伝えることができます。 . しかし、ワルファリンは肝臓に作用し、摂取直後に (すべての摂取物質の場合と同様に) 摂取されたワルファリンのすべてが門脈血によって直接肝臓に送達されます。 おそらく、ワルファリンは最初に肝臓を通過するため、ワルファリンの活性を摂取前後で最大にする重要な「初回通過効果」が存在する可能性があります（数時間後に薬物が肝臓全体に分布するのと比較して）。体）。 今日まで、この可能性は調査されていません。 初回通過効果が存在した場合、夕食時にワルファリンを摂取すると (1 日の中で最大かつ最も変化しやすい活性型ビタミン K の量を摂取するのと同じ時間に)、最大の期間に望ましくない変動を誘発する可能性があると考えられます。ワーファリン活性。 ビタミンKの半減期が非常に短いことを考えると、ワルファリンを朝に服用すると（ビタミンK活性が一貫して低いと予想される場合）、より一貫した初回通過効果（存在する場合）が得られ、結果としてより安定したINRが得られる可能性があります.

仮説

A) ワルファリンの投与は、夕方よりも朝の方が一貫した抗凝固効果をもたらし、患者が目標の治療 INR 範囲内で過ごす時間の割合を改善します。

B) 毎日 (毎週ではなく) 夕食時の食事性ビタミン K 摂取量の変動が少ないことは、一貫して高いか一貫して低いかにかかわらず、ワルファリンの抗凝固効果の変動性を減らし、患者が目標治療 INR 範囲内で過ごす時間の割合を改善します。 .

目的

A) 現在のワルファリン使用者を夕方から朝に切り替えることで、治療的 INR 範囲内で費やされる時間の割合が変わるかどうかを (RCT によって) 判断すること。

B) 毎日の夕食時のビタミン K 摂取量のばらつきが大きい夕方のワルファリン使用者が、治療的 INR 範囲内にいる時間が短いかどうかを (ベースライン データの横断的分析により) 判断すること。

C) TTR に対するワルファリンのタイミングの影響 (すなわち、朝の投与への変更の影響) が、ビタミン K 消費量の日々の変動によって影響を受けるかどうかを (RCT データの前向きサブグループ分析によって) 決定すること。

メソッド

デザイン：前向き無作為化オープンブラインドエンドポイント（PROBE）研究

人口: 地域家庭医は、カナダの 2 つの州、ブリティッシュ コロンビア州とアルバータ州から募集されます。 これらの医師は、患者を使用してワルファリンに (彼らからの) 手紙を送ります。 b) 医師が参加していることを患者に知らせます。 c) 詳細については、中央の連絡先番号 (研究コーディネーターに連絡します) を提供します。 研究コーディネーターは、関心のある患者と対話し、適格であることを確認し、無作為化を希望するすべての患者から書面によるインフォームドコンセントを取得し、TTR [80 歳以上、過去 6 か月以内の入院、過去 6 か月間に計画された一時的なワルファリンの中止 (待機手術など)、毎日の処方薬の数、ワルファリンの 6 か月以上の使用、高ビタミン K 含有食品を摂取する 1 週間あたりの自己申告平均日数、そして、この食事消費量がどれほど変動的であるか]. 適格性の面接基準を満たす同意患者の場合、かかりつけの医師は、患者の目標 INR 範囲、過去 6 か月の INR 結果、および検査日を調査員に提供するよう求められます。 これにより、横断分析のベースライン データが提供され、最後の RCT 適格性基準 (完全かつ適切なベースライン INR データの入手可能性) の決定が可能になります。

介入: 朝のワルファリン摂取と夕方の継続摂取。 適格性の決定が完了すると（つまり、 各患者のかかりつけの医師から 6 か月のベースライン INR データを受け取った時点で) 同意された適格な患者は、範囲内の INR テストのベースライン % (<50%、50-80%、>80%) によって層別化され、2 の可変ブロックを使用して無作為化されます。または 4 (臨床患者とのやり取りのない研究コーディネーターによる)、ワルファリンの朝 (アクティブアーム) または継続的な夜 (コントロールアーム) の摂取。 REDCap ソフトウェアは、ランダム化を実行し、割り当ての隠蔽を確実にするために使用されます。 患者 (およびその提供者) が介入に対して盲目になることはありません。

各患者の登録から 7 か月後、治験責任医師はかかりつけの医師に、その期間のすべての INR 結果を提供するよう依頼し、以下に示す結果を決定します。

サンプルサイズ: 治療範囲外の時間の 20% の短縮を実証できるようにしたいと考えており、保守的に推定します (この結果を調査した先行研究がないため)、この測定値の標準偏差は平均効果の 2 倍です。 (つまり 標準偏差 = 40%)。 コントロール グループと実験グループに 1:1 で割り当てた t 検定の場合、検出力 = 0.9、アルファ = 0.05、最小差 = 20%、SD = 40% で、グループごとに必要なサンプル サイズは 85 (つまり、 全170科目）。 ドロップアウトの可能性を考慮して、目標登録者数を 200 科目に増やします。

統計分析：

TTR の計算:

各患者の治療 INR 範囲は異なり、担当医によって決定されます。 通常、治療範囲は 1 単位幅 (多くの場合 2 ～ 3 または 2.5 ～ 3.5) ですが、一部の医師はより狭い範囲またはより広い範囲を選択します (例: 3.0 - 3.5、または 2 - 3.5)。 各患者の個々の目標範囲の中点を決定し、この中点の上下 0.5 単位の上限と下限を使用して、すべての目標範囲の幅を標準化します。 たとえば、医師が通常の 3.0 から 3.5 の範囲よりも狭い範囲を目標にしている場合、3.25 の中間点を使用し、(標準化された幅の) 目標治療範囲を 2.75 から 3.75 と想定します。 治療範囲内外の両方の時間の割合は、Rosendaal の線形補間法を使用して決定されます。これは (概念的に) 8 週間以内の連続した INR 値の間に線を引き、その間隔内の毎日に予測 INR 値を割り当てます。 .

RCT:

すべての分析は、治療の意図によるものです。 治療範囲外の時間のパーセンテージ変化の主な分析は、データが正規分布しているように見える場合はスチューデントの t 検定によって、そうでない場合はマン ホイットニーの U 検定によって行われます。 二次分析は、スチューデントの t またはマン ホイットニー U (TTR のパーセンテージ変化および最大および最小 INR 値について)、およびスチューデントの t またはフィッシャーの正確確率検定 (TTR > 75% & < 60 の患者の両方のパーセンテージについて) によって行われます。 %、および主要なワルファリン関連心血管イベント)。 高ビタミン K 食品を摂取する 1 週間あたりの日数の介入への影響のサブグループ分析は、数の 3 つの可能なカテゴリに従って、治療範囲外の時間の % 変化の ANOVA 分析を見て実行されます。高ビタミンK含有食品の週あたりの消費日（これらは、週に2日未満、2〜5日、および5日以上）. 同じ分析で、高ビタミン K 含有食品の消費量がどの程度変動するかについての患者の全体的な評価の介入への影響も調べます。 これを行うために、可能な応答の 4 点尺度を、最も変動の大きい食事を示す 2 つの選択肢と、最も変動の少ない食事を示す 2 つの選択肢を組み合わせた 2 分変数に変換します。

ベースライン横断分析:

ビタミン K を多く含む食品を摂取する週あたりの日数のベースライン TTR への影響は、性別、年齢 80 歳以上、過去 6 か月の入院、一時的な計画的中止を含むベースライン共変量を使用して、重回帰分析で分析されます。過去 6 か月間のワルファリンの使用、毎日の処方薬の数、ワルファリンの使用期間が 6 か月未満、高ビタミン K 含有食品を摂取する 1 週間の日数の 3 つの可能なカテゴリのそれぞれ、および患者の二分法による全体的な評価ビタミンKの消費パターンです。