와파린 사용자의 항응고 안정성에 대한 약물 투여 시기의 영향: "INRange" RCT

배경

와파린과 항응고 요법의 모니터링: 간에서 응고 인자를 활성화하는 비타민 K의 능력을 방해하는 경구용 항응고제인 와파린은 혈전색전성 질환(특히 심방 세동, 기계 심장 판막 또는 정맥 혈전색전증). 그러나 그것은 또한 매우 좁은 치료 범위와 많은 약물/질병 상호 작용을 가지고 있습니다. 뇌졸중, 폐색전증) "항응고 부족" 환자의 경우, "과도한 항응고" 환자의 부작용으로 주요 출혈의 위험이 있습니다. 이러한 이유로 와파린 사용자는 인구 평균과 비교하여 표준화된 설정에서 혈액이 응고되는 데 걸리는 시간을 측정하는 정기적인 혈액 검사를 정기적으로 받습니다. 이 테스트는 일반적으로 "INR"(International Normalized Ratio)라고 하며 환자는 일반적으로 이 혈액 테스트를 1~4주마다 측정하고 이를 기반으로 일반의(GP)가 당일 와파린 용량 조정을 결정합니다. 당일 INR 결과. 심방 세동 및 정맥 혈전색전증의 경우 목표 INR 범위는 일반적으로 2.0~3.0입니다(즉, 와파린을 사용하는 동안 환자의 혈액이 응고되는 데 2~3배 더 오래 걸림). 뇌졸중 위험이 더 높은 기계식 심장 판막의 경우 이 목표 범위는 일반적으로 2.5~3.5입니다. 불행하게도 일부 환자는 매우 가변적인 INR 검사를 받을 수 있으며 치료 범위("TTR")에서 보내는 시간의 비율은 상대적으로 낮을 것입니다. 이것은 치료의 효과를 감소시키고(INR이 너무 낮은 경우) 환자를 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈의 위험에 빠뜨립니다(INR이 너무 높은 경우). 출판된 문헌에서 커뮤니티 환경의 TTR에 대한 전체 평균은 56.7%[95%CI 51.5-62.0%], 차선책으로 간주됩니다. "양호한 제어"는 TTR > 75%로 설명되었으며 TTR이 < 60%인 경우 새로운 대체 항응고 전략이 권장되었습니다.

와파린 요법에 대한 비타민 K의 영향: 식물이 광합성 과정에서 사용하는 비타민 K는 주로 녹색 잎 채소(특히 케일, 시금치, 브로콜리, 상추 및 브뤼셀 콩나물)에서 발견됩니다. 혈액으로 방출하는 응고 인자를 "활성화"하기 위해 간에서 사용되는 필수 보조 인자입니다. 비타민 K는 체내에서 매우 짧은 반감기(약 2시간 30분)를 가지며 간에서 활성(응고 인자를 "활성화"하는 능력이 있는 한) 및 비활성 형태를 순환합니다. 와파린은 비활성 형태의 비타민 K를 활성 형태로 전환하는 데 필요한 중간 단계 중 하나를 방지함으로써 작용하므로 사용 가능한 활성화 응고 인자의 양을 감소시킵니다. 그러나 비타민 K를 처음 섭취하면 쉽게 활성화되는 형태로 와파린의 효과가 거의 없습니다. 결과적으로 비타민 K 함유량이 높은 식품의 섭취는 와파린의 효과를 상쇄할 수 있으며 이러한 식품의 매우 다양한 소비는 일부 개인에서 임상적으로 중요한 INR 가변성을 유발할 수 있습니다. 가장 일반적으로 비타민 K 함유량이 적은 식품은 아침에 섭취하고 비타민 K 함유량이 높은 식사는 저녁에 섭취합니다.

항응고 요법에 대한 와파린 섭취 시기의 잠재적 영향: 와파린은 긴 반감기(36~42시간)를 가지므로 일반적으로 임상의는 섭취 시간이 혈액 응고에 영향을 미치지 않을 것이라고 가정합니다. 효능. 일부 환자는 아침에 복용하지만 가장 일반적으로 와파린은 저녁 시간(또는 저녁 늦게)에 복용하여 각 INR 테스트의 결과를 같은 날 복용량 조정(있는 경우)에 맞춰 환자에게 전달할 수 있습니다. . 그러나 와파린은 간에 작용하며 섭취 직후(모든 섭취 물질의 경우와 마찬가지로) 섭취된 모든 와파린은 문맥혈을 통해 간으로 직접 전달됩니다. 아마도 와파린은 간을 먼저 통과하기 때문에 와파린을 섭취할 때 와파린 활동을 최대화하는 중요한 "초회 통과 효과"가 있을 수 있습니다(약물이 나머지 간장 전체에 분포되는 몇 시간 후와 비교). 신체). 현재까지 이 가능성은 조사된 적이 없습니다. 초회 통과 효과가 존재한다면 저녁 식사 때 와파린을 섭취하면(쉽게 활성화되는 비타민 K의 하루 중 가장 크고 가장 가변적인 양을 섭취하는 것과 동시에) 최대 효과가 나타나는 기간에 바람직하지 않은 가변성을 유발할 수 있습니다. 와파린 활성. 비타민 K의 반감기가 짧다는 점을 감안할 때 아침에 와파린을 복용하면(비타민 K 활성이 지속적으로 낮을 것으로 예상되는 경우) 보다 일관된 1차 통과 효과(존재하는 경우)를 생성할 수 있으며 결과적으로 보다 안정적인 INR을 얻을 수 있습니다.

가설

A) 저녁에 비해 아침에 와파린을 투여하면 보다 일관된 항응고 효과가 나타나고 환자가 목표 치료 INR 범위에서 보내는 시간의 비율이 향상됩니다.

B) 매일(매주와 달리) 덜 가변적인 저녁 식사 시 식이 비타민 K 소비는 지속적으로 높거나 지속적으로 낮더라도 와파린의 항응고 효과의 가변성을 줄이고 환자가 목표 치료 INR 범위에서 보내는 시간의 비율을 개선합니다. .

목표

A) 현재 와파린 사용자를 저녁에서 아침 투여로 전환하는 것이 치료 INR 범위에서 소요되는 시간의 비율을 변경하는지 여부를 (RCT에 의해) 결정하기 위해.

B) 매일 저녁 식사 시간에 비타민 K 섭취에 더 큰 변동성이 있는 저녁 와파린 사용자가 치료 INR 범위에서 더 낮은 시간을 갖는지 여부를 결정하기 위해(기준선 데이터의 단면 분석에 의해).

C) TTR에 대한 와파린 타이밍의 영향(즉, 아침 투여로 변경하는 효과)이 비타민 K 소비의 일일 변동성에 의해 영향을 받는지 여부를 결정하기 위해(RCT 데이터의 전향적 하위 그룹 분석).

행동 양식

설계: 전향적 무작위 개방형 맹검 종료점(PROBE) 연구

인구: 지역사회 가정의는 캐나다의 두 주인 브리티시 컬럼비아와 앨버타에서 모집할 것입니다. 이 의사들은 환자를 사용하여 와파린에게 다음과 같은 편지를 보낼 것입니다. a) 프로젝트를 설명합니다. b) 의사가 참여하고 있음을 환자에게 알립니다. 및 c) 자세한 정보를 위한 중앙 연락처(연구 코디네이터에게 전달됨)를 제공합니다. 관심 있는 환자와의 연구 조정자는 자격이 있는지 확인하고 무작위 배정을 원하는 모든 환자로부터 서면 동의서를 얻고 TTR을 예측할 수 있는 것으로 추정되는 기본 정보를 얻습니다[연령 ≥ 80세, 지난 6개월 내 입원, 지난 6개월 동안 계획된 와파린의 일시적 중단(예: 선택 수술), 일일 처방약 수, ≥ 6개월 와파린 사용, 자체 보고한 주당 고비타민 K 함유 식품 소비 일수, 그리고 이 식이 소비가 얼마나 가변적인지]. 적격성 면담 기준을 충족하는 동의 환자의 경우 가정의는 조사관에게 환자의 목표 INR 범위와 마지막 6개월의 INR 결과 및 검사 날짜를 제공하도록 요청받을 것입니다. 이는 단면 분석을 위한 기본 데이터를 제공하고 마지막 RCT 자격 기준(완전하고 적절한 기본 INR 데이터의 가용성)을 결정할 수 있게 합니다.

중재: 아침 와파린 섭취 대 저녁 섭취 지속. 자격 결정 완료 시(예: 각 환자의 가정의로부터 6개월의 기본 INR 데이터를 받을 때) 동의한 적격 환자는 2의 변수 블록을 사용하여 범위(<50%, 50-80%, >80%)에 있는 INR 테스트의 기준 %에 따라 계층화하여 무작위 배정됩니다. 또는 4(임상 환자 상호작용이 없는 연구 코디네이터에 의해) 아침(활동군) 또는 계속된 저녁(대조군) 와파린 섭취. REDCap 소프트웨어는 무작위화를 수행하고 할당 은폐를 보장하는 데 사용됩니다. 환자(및 이에 따른 제공자)는 개입에 대해 눈이 멀지 않습니다.

각 환자 등록 7개월 후 조사관은 아래 명시된 결과를 결정하기 위해 가정의에게 해당 기간 동안의 모든 INR 결과를 제공하도록 요청할 것입니다.

샘플 크기: 우리는 치료 범위를 벗어난 시간의 20% 감소를 입증할 수 있기를 원하며 이 측정의 표준 편차가 평균 효과의 두 배라고 보수적으로 추정할 것입니다(이 결과를 탐색하여 우리를 안내하는 선행 연구가 없기 때문입니다). (즉. SD = 40%). 대조군과 실험군에 1:1 할당, 검정력 = 0.9, 알파 = 0.05, 최소 차이 = 20% 및 SD = 40%인 t-검정의 경우 그룹당 필요한 표본 크기는 85(즉, 총 170과목). 잠재적인 탈락자를 고려하여 우리는 대상 등록을 200 과목으로 늘릴 것입니다.

통계 분석:

TTR 계산:

각 환자의 치료 INR 범위는 다양하며 치료 의사에 의해 결정됩니다. 일반적으로 치료 범위는 1 단위 폭(종종 2 - 3 또는 2.5 - 3.5)이지만 일부 의사는 더 좁거나 더 넓은 범위(예: 3.0 - 3.5 또는 2 - 3.5). 각 환자 개인의 목표 범위의 중간점을 결정하여 모든 목표 범위의 폭을 표준화하고 이 중간점 위아래로 0.5 단위인 상한 및 하한을 사용합니다. 예를 들어, 의사가 정상보다 좁은 3.0~3.5 범위를 목표로 하는 경우 중간점을 3.25로 사용하고 (표준화 폭) 목표 치료 범위를 2.75~3.75로 가정합니다. 치료 범위 안팎의 시간 비율은 Rosendaal의 선형 보간 방법을 사용하여 결정됩니다. Rosendaal은 (개념적으로) 8주 이내의 순차적 INR 값 사이에 선을 긋고 예상 INR 값을 해당 간격의 매일에 할당합니다. .

RCT:

모든 분석은 치료 의도에 따른 것입니다. 치료 범위를 벗어난 시간의 백분율 변화에 대한 기본 분석은 데이터가 정규 분포로 나타나는 경우 Student's t-test에 의해, 그렇지 않은 경우 Mann Whitney U test에 의해 분석됩니다. 2차 분석은 스튜던트 t 또는 Mann Whitney U(TTR의 백분율 변화 및 최대 및 최소 INR 값) 및 스튜던트 t 또는 피셔의 정확 테스트(TTR > 75% 및 < 60인 환자의 두 백분율에 대해 수행됩니다. %, 주요 와파린 관련 심혈관 사건). 고 비타민 K 식품을 섭취하는 주당 일수의 개입에 대한 영향에 대한 하위 그룹 분석은 3가지 가능한 범주에 따라 치료 범위를 벗어난 시간 변화 %의 ANOVA 분석을 통해 수행됩니다. 고비타민 K 함유 식품을 일주일에 소비하는 날(이는 일주일에 2일 미만, 2~5일, 5일 이상)입니다. 동일한 분석에서 우리는 또한 고 비타민 K 함유 식품의 소비가 얼마나 가변적인지에 대한 환자의 전반적인 평가 개입에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 이를 위해 가능한 응답의 4점 척도를 가장 가변적인 식단을 나타내는 두 가지 옵션과 가장 덜 가변적인 식단을 나타내는 두 가지 옵션을 결합하는 이분형 변수로 변환합니다.

기준선 단면 분석:

고 비타민 K 함유 식품이 소비되는 주당 일수의 기준선 TTR에 미치는 영향은 다음을 포함하는 기준선 공변량을 사용하여 다중 선형 회귀로 분석됩니다. 성별, 연령 ≥ 80세, 지난 6개월 동안의 입원, 일시적 계획 중단 지난 6개월 동안 와파린의 일일 처방약 수, 6개월 미만의 와파린 사용, 고 비타민 K 함유 식품을 섭취하는 주당 일수에 대한 3가지 가능한 범주 각각, 환자의 이분법적인 전반적인 평가 비타민 K 소비 패턴은 다음과 같습니다.