L'effetto della tempistica del trattamento sulla stabilità dell'anticoagulazione negli utilizzatori di warfarin: l'RCT "INRange"

Sfondo

WARFARIN E IL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE: Warfarin, un farmaco anticoagulante orale che interrompe la capacità della vitamina K di attivare i fattori della coagulazione nel fegato, ha una forte evidenza di efficacia nella prevenzione della malattia tromboembolica (in particolare nel contesto della fibrillazione atriale, cardiopatia meccanica valvole o tromboembolia venosa). Tuttavia, ha anche un range terapeutico molto ristretto e molte interazioni farmaco/malattia - con il rischio di disturbi della coagulazione che si intende prevenire (ad es. ictus, embolia polmonare) in coloro che sono "sotto anticoagulanti" e rischio di sanguinamento maggiore come effetto collaterale in coloro che sono "sovraanticoagulanti". Per questo motivo i consumatori di warfarin si sottopongono regolarmente a regolari esami del sangue che misurano il tempo necessario al sangue per coagulare in un ambiente standardizzato rispetto alla media della popolazione. Questo test è comunemente indicato come "INR" (International Normalized Ratio) e i pazienti avranno comunemente questo esame del sangue misurato ogni 1-4 settimane con decisioni in giornata sugli aggiustamenti della dose di warfarin effettuate dal loro medico di base (GP) sulla base di quello risultato INR del giorno. Per la fibrillazione atriale e il tromboembolismo venoso, l'intervallo INR target è solitamente compreso tra 2,0 e 3,0 (vale a dire che il sangue del paziente impiega da 2 a 3 volte più a coagulare durante il trattamento con warfarin). Per le valvole cardiache meccaniche, dove il rischio di ictus è maggiore, questo intervallo target è solitamente compreso tra 2,5 e 3,5. Purtroppo alcuni pazienti possono presentare test INR altamente variabili e la percentuale di tempo che trascorrono nell'intervallo terapeutico ("TTR") sarà relativamente bassa. Ciò riduce l'efficacia della terapia (se l'INR è troppo basso) e mette il paziente a rischio di sanguinamento potenzialmente letale (se l'INR è troppo alto). La media complessiva per TTR in contesti di comunità nella letteratura pubblicata è del 56,7% [IC 95% 51,5-62,0%], che è considerato subottimale. Il "buon controllo" è stato descritto come TTR > 75% e nuove strategie anticoagulanti alternative sono state raccomandate quando TTR è < 60%.

L'INFLUENZA DELLA VITAMINA K SULLA TERAPIA DEL WARFARIN: La vitamina K, che le piante usano nel processo di fotosintesi, si trova in gran parte nelle verdure a foglia verde (in particolare cavoli, spinaci, broccoli, lattuga e cavoletti di Bruxelles). È un cofattore essenziale utilizzato dal fegato per "attivare" i fattori della coagulazione che rilascia nel sangue. La vitamina K ha un'emivita molto breve nel corpo (circa 2 ore e mezza) e passa attraverso una forma attiva (per quanto riguarda la sua capacità di "attivare" i fattori della coagulazione) e una forma inattiva nel fegato. Il warfarin agisce impedendo uno dei passaggi intermedi necessari per riconvertire la forma inattiva della vitamina K nella forma attiva e quindi riduce la quantità di fattore della coagulazione attivato disponibile. Quando la vitamina K viene ingerita per la prima volta, tuttavia, si trova in una forma facilmente attivabile sulla quale il warfarin ha scarso effetto. Di conseguenza, il consumo di alimenti ad alto contenuto di vitamina K può contrastare l'effetto del warfarin e il consumo altamente variabile di questi alimenti può causare variabilità dell'INR clinicamente importante in alcuni individui. In genere, al mattino vengono consumati cibi a basso contenuto di vitamina K e a cena pasti contenenti vitamina K altamente variabili.

LA POTENZIALE INFLUENZA DEL TEMPO DELL'INGESTIONE DEL WARFARIN SULLA TERAPIA ANTICOAGULAZIONE: Il warfarin ha una lunga emivita (da 36 a 42 ore) e, di conseguenza, i medici generalmente presumono che l'ora del giorno in cui viene ingerito non influirà sulla sua efficacia. Sebbene alcuni pazienti lo prendano al mattino, più comunemente il warfarin viene assunto all'ora di cena (o più tardi la sera) in modo che i risultati di ciascun test INR possano essere comunicati al paziente in tempo utile per eventuali aggiustamenti della dose lo stesso giorno . Tuttavia il warfarin agisce sul fegato e immediatamente dopo l'ingestione (come nel caso di tutte le sostanze ingerite) TUTTO il warfarin ingerito viene consegnato direttamente al fegato dal sangue portale. Presumibilmente, poiché il warfarin transita prima attraverso il fegato, potrebbe esserci un importante "effetto di primo passaggio" che renderebbe l'attività del warfarin maggiore nel momento in cui viene ingerito (rispetto a poche ore dopo, quando il farmaco viene distribuito nel resto del corpo). Ad oggi, questa possibilità non è mai stata esplorata. Se esistesse un effetto di primo passaggio, è concepibile che l'ingestione di warfarin a cena (la stessa ora in cui si ingerisce la quantità maggiore e più variabile della giornata di vitamina K facilmente attivabile), possa indurre una variabilità indesiderata in quello che potrebbe essere il periodo di maggior attività del warfarin. Dato che la vitamina K ha un'emivita così breve, l'assunzione di warfarin al mattino (quando ci si aspetterebbe un'attività di vitamina K costantemente bassa) può produrre un effetto di primo passaggio più consistente (se esiste) e di conseguenza un INR più stabile.

Ipotesi

A) Al mattino, rispetto alla sera, la somministrazione di warfarin produrrà un effetto anticoagulante più consistente e migliorerà la percentuale di tempo che un paziente trascorre nell'intervallo INR terapeutico target.

B) Un consumo di vitamina K giornaliero meno variabile (rispetto a quello settimanale) a cena, costantemente alto o costantemente basso, ridurrà la variabilità dell'effetto anticoagulante del warfarin e migliorerà la percentuale di tempo che un paziente trascorre nell'intervallo INR terapeutico target .

Obiettivi

A) Determinare (tramite RCT) se il passaggio dagli attuali utilizzatori di warfarin dalla somministrazione serale a quella mattutina altererà la percentuale di tempo trascorso nell'intervallo INR terapeutico.

B) Determinare (mediante analisi trasversale dei dati al basale) se i consumatori serali di warfarin con una maggiore variabilità nell'ingestione giornaliera di vitamina K all'ora di cena abbiano un tempo inferiore nell'intervallo INR terapeutico.

C) Determinare (mediante analisi prospettica per sottogruppi dei dati RCT) se l'effetto del timing del warfarin sul TTR (cioè l'effetto del passaggio alla dose mattutina) è influenzato dalla variabilità giornaliera del consumo di vitamina K.

Metodi

Disegno: studio prospettico randomizzato aperto in cieco end-point (PROBE).

Popolazione: i medici di famiglia della comunità saranno reclutati da due province canadesi, British Columbia e Alberta. Questi medici invieranno una lettera (da loro) al loro warfarin utilizzando i pazienti che: a) Descrive il progetto; b) Informa i pazienti che il loro medico sta partecipando; e c) fornisce un numero di contatto centrale (che raggiunge il nostro coordinatore dello studio) per ulteriori informazioni. Il coordinatore dello studio dialoga con i pazienti interessati, si assicura che siano idonei, ottiene il consenso informato scritto da tutti i pazienti che desiderano essere randomizzati e ottiene informazioni di base che si presume siano predittive di TTR [tra cui età ≥ 80 anni, ricovero negli ultimi 6 mesi, interruzione temporanea pianificata di warfarin negli ultimi 6 mesi (ad es. per chirurgia elettiva), numero di farmaci prescritti giornalmente, ≥ 6 mesi di utilizzo di warfarin, il numero medio auto-dichiarato di giorni alla settimana in cui vengono consumati alimenti ad alto contenuto di vitamina K, e quanto è variabile questo consumo dietetico]. Per i pazienti consenzienti che soddisfano i criteri di ammissibilità del colloquio, al medico di famiglia verrà chiesto di fornire agli sperimentatori l'intervallo INR target del paziente e i risultati degli ultimi 6 mesi di INR e le date dei test. Ciò fornirà i dati di base per l'analisi trasversale e consentirà la determinazione degli ultimi criteri di ammissibilità RCT (ovvero la disponibilità di dati INR di base completi e adeguati).

Intervento: ingestione mattutina di warfarin rispetto a ingestione serale continua. Dopo aver completato la determinazione dell'idoneità (ad es. dopo aver ricevuto 6 mesi di dati INR al basale dal medico di famiglia di ciascun paziente) i pazienti eleggibili consenzienti saranno randomizzati con stratificazione per % al basale dei test INR nell'intervallo (<50%, 50-80%, >80%), utilizzando blocchi variabili di 2 o 4 (da un coordinatore dello studio senza interazioni cliniche con il paziente), all'ingestione mattutina (braccio attivo) o serale continua (braccio di controllo) del loro warfarin. Il software REDCap verrà utilizzato per eseguire la randomizzazione e garantire l'occultamento dell'allocazione. I pazienti (e quindi i loro fornitori) non saranno accecati dall'intervento.

Sette mesi dopo l'arruolamento di ciascun paziente, gli investigatori chiederanno al proprio medico di famiglia di fornirci tutti i risultati INR per quel periodo al fine di determinare i risultati specificati di seguito.

Dimensione del campione: desideriamo essere in grado di dimostrare una riduzione del 20% del tempo fuori dall'intervallo terapeutico e stimeremo prudentemente (poiché non ci sono studi precedenti che esplorano questo risultato per guidarci) che la deviazione standard di questa misura è il doppio dell'effetto medio (cioè. SD = 40%). Per un test t con allocazione 1:1 ai gruppi di controllo e sperimentali, potenza = 0,9, alfa = 0,05, differenza minima = 20% e SD = 40%, la dimensione del campione richiesta per gruppo è 85 (ovvero 170 soggetti in totale). Prevedendo potenziali abbandoni, aumenteremo il nostro obiettivo di iscrizione a 200 soggetti.

Analisi statistica:

Calcolo del TTR:

L'intervallo INR terapeutico per ciascun paziente varia e viene determinato dal medico curante. In genere l'intervallo terapeutico è ampio 1 unità (spesso 2 - 3 o 2,5 - 3,5) ma alcuni medici sceglieranno intervalli più ristretti o più ampi (ad es. 3,0 - 3,5 o 2 - 3,5). Standardizzeremo l'ampiezza di tutti gli intervalli target determinando il punto medio dell'intervallo target individuale di ogni paziente e utilizzeremo i limiti superiore e inferiore che sono 0,5 unità al di sopra e al di sotto di questo punto medio. Ad esempio, se un medico si rivolge a un intervallo più ristretto del normale compreso tra 3,0 e 3,5, utilizzeremo un punto medio di 3,25 e assumeremo un intervallo terapeutico target (ampiezza standard) compreso tra 2,75 e 3,75. La proporzione di tempo sia all'interno che all'esterno dell'intervallo terapeutico sarà determinata utilizzando il metodo di interpolazione lineare di Rosendaal che (concettualmente) traccia una linea tra valori INR sequenziali a non più di 8 settimane di distanza e assegna un valore INR proiettato a ogni giorno in quell'intervallo .

RCT:

Tutte le analisi saranno per intenzione al trattamento. L'analisi primaria della variazione percentuale nel tempo al di fuori dell'intervallo terapeutico sarà effettuata mediante il test t di Student se i dati appaiono normalmente distribuiti o mediante il test U di Mann Whitney in caso contrario. Le analisi secondarie saranno effettuate mediante t di Student o Mann Whitney U (per la variazione percentuale del TTR e per i valori massimi e minimi di INR) e mediante il t di Student o il test esatto di Fisher (per entrambe le percentuali di pazienti con TTR > 75% e < 60 % ed eventi cardiovascolari maggiori correlati al warfarin). Verrà effettuata un'analisi per sottogruppi dell'influenza sull'intervento del numero di giorni alla settimana in cui vengono ingeriti alimenti ad alto contenuto di vitamina K esaminando un'analisi ANOVA della variazione % nel tempo al di fuori del range terapeutico secondo 3 possibili categorie per il numero di giorni alla settimana di consumo di alimenti ad alto contenuto di vitamina K (questi sono meno di 2, da 2 a 5 e superiori a 5 giorni alla settimana). Nella stessa analisi esamineremo anche l'effetto sull'intervento della valutazione globale del paziente di quanto sia variabile il suo consumo di alimenti ad alto contenuto di vitamina K. Per fare questo convertiremo la scala a 4 punti delle possibili risposte in una variabile dicotomica che combina le due opzioni che indicano la dieta più variabile e le due opzioni che indicano la dieta meno variabile.

Analisi trasversale di riferimento:

L'effetto sul TTR basale del numero di giorni alla settimana in cui vengono consumati alimenti ad alto contenuto di vitamina K sarà analizzato con regressione lineare multipla utilizzando covariate basali che includono: sesso, età ≥ 80 anni, ricovero negli ultimi 6 mesi, interruzione temporanea pianificata di warfarin negli ultimi 6 mesi, numero di prescrizioni giornaliere di farmaci, < 6 mesi di uso di warfarin, ciascuna delle 3 possibili categorie per il numero di giorni alla settimana che consumano alimenti ad alto contenuto di vitamina K e la valutazione globale dicotomica del paziente di quanto sia variabile la loro modello di consumo di vitamina K è.