Het effect van medicatietiming op antistollingsstabiliteit bij gebruikers van warfarine: de "INRange" RCT

Achtergrond

WARFARINE EN DE CONTROLE VAN ANTICOAGULATIETHERAPIE: Warfarine, een oraal antistollingsmedicijn dat het vermogen van vitamine K om stollingsfactoren in de lever te activeren, verstoort, heeft sterke aanwijzingen voor werkzaamheid bij de preventie van trombo-embolische aandoeningen (met name bij atriumfibrilleren, mechanische kleppen of veneuze trombo-embolie). Het heeft echter ook een zeer smal therapeutisch bereik en veel interacties tussen geneesmiddelen en ziekten - met het risico op de stollingsstoornissen die het moet voorkomen (bijv. beroerte, longembolie) bij degenen die "te weinig antistolling hebben" en het risico op ernstige bloedingen als bijwerking bij degenen die "te veel antistolling hebben". Om deze reden ondergaan gebruikers van warfarine routinematig regelmatig bloedtesten die de tijd meten die hun bloed nodig heeft om te stollen in een gestandaardiseerde setting in vergelijking met het populatiegemiddelde. Deze test wordt gewoonlijk de "INR" (International Normalized Ratio) genoemd en patiënten zullen deze bloedtest gewoonlijk elke 1 tot 4 weken laten meten met op dezelfde dag beslissingen over warfarine dosisaanpassingen door hun huisarts (GP) op basis van dat INR-resultaat van de dag. Voor atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie is het streef-INR-bereik gewoonlijk 2,0 tot 3,0 (d.w.z. het duurt 2 tot 3 keer langer voordat het bloed van de patiënt stolt terwijl hij warfarine gebruikt). Voor mechanische hartkleppen, waar het risico op een beroerte groter is, is dit doelbereik gewoonlijk 2,5 tot 3,5. Helaas kunnen sommige patiënten zeer variabele INR-tests ondergaan en zal het deel van de tijd dat ze in het therapeutische bereik ("TTR") doorbrengen relatief laag zijn. Dit vermindert de effectiviteit van de therapie (als de INR te laag is) en brengt de patiënt het risico op mogelijk levensbedreigende bloedingen (als de INR te hoog is). Het algehele gemiddelde voor TTR in gemeenschapsinstellingen in de gepubliceerde literatuur is 56,7% [95%CI 51,5-62,0%], wat als suboptimaal wordt beschouwd. "Goede controle" is beschreven als TTR > 75% en nieuwere alternatieve antistollingsstrategieën zijn aanbevolen wanneer TTR < 60% is.

DE INVLOED VAN VITAMINE K OP DE THERAPIE VAN WARFARINE: Vitamine K, dat planten gebruiken in het proces van fotosynthese, komt grotendeels voor in groene bladgroenten (met name boerenkool, spinazie, broccoli, sla en spruitjes). Het is een essentiële cofactor die door de lever wordt gebruikt om de stollingsfactoren die het in het bloed afgeeft te "activeren". Vitamine K heeft een zeer korte halfwaardetijd in het lichaam (ongeveer 2 ½ uur) en doorloopt een actieve (voor zover het vermogen om stollingsfactoren te "activeren") en een inactieve vorm in de lever. Warfarine werkt door een van de tussenliggende stappen te voorkomen die nodig zijn om de inactieve vorm van vitamine K weer om te zetten in de actieve vorm en daardoor vermindert het de hoeveelheid beschikbare geactiveerde stollingsfactor. Wanneer vitamine K voor het eerst wordt ingenomen, is het echter in een gemakkelijk te activeren vorm waarop warfarine weinig effect heeft. Als gevolg hiervan kan de consumptie van voedingsmiddelen met een hoog vitamine K-gehalte het effect van warfarine tegengaan en kan de zeer variabele consumptie van deze voedingsmiddelen bij sommige personen klinisch belangrijke INR-variabiliteit veroorzaken. Meestal wordt voedsel met een laag vitamine K-gehalte 's ochtends geconsumeerd en zeer variabele vitamine K-bevattende maaltijden tijdens het avondeten.

DE POTENTIËLE INVLOED VAN DE TIMING VAN DE INNAME VAN WARFARINE OP DE ANTICOAGULATIETHERAPIE: Warfarine heeft een lange halfwaardetijd (36 tot 42 uur) en daarom wordt door clinici algemeen aangenomen dat het tijdstip van de dag dat het wordt ingenomen geen invloed heeft op de werkzaamheid. Hoewel sommige patiënten het 's morgens zullen innemen, wordt warfarine meestal tijdens het avondeten (of later op de avond) ingenomen, zodat de resultaten van elke INR-test op tijd aan de patiënt kunnen worden meegedeeld voor dosisaanpassingen (indien van toepassing) op dezelfde dag. . Warfarine werkt echter op de lever en onmiddellijk na inname (zoals het geval is met alle ingenomen stoffen) wordt ALLE ingenomen warfarine rechtstreeks aan de lever afgeleverd door het portale bloed. Het is denkbaar dat, omdat warfarine eerst door de lever gaat, er een belangrijk "first-pass effect" zou kunnen zijn dat de activiteit van warfarine het grootst zou maken rond de tijd dat het wordt ingenomen (in vergelijking met een paar uur later, wanneer het geneesmiddel door de rest van het lichaam wordt verspreid). lichaam). Tot op heden is deze mogelijkheid nooit onderzocht. Als er een first-pass-effect zou bestaan, is het denkbaar dat de inname van warfarine tijdens het avondeten (dezelfde tijd als de inname van de grootste en meest variabele hoeveelheid gemakkelijk te activeren vitamine K van de dag), ongewenste variabiliteit kan veroorzaken in wat de periode van de grootste blootstelling zou kunnen zijn. warfarine activiteit. Aangezien vitamine K zo'n korte halfwaardetijd heeft, kan het innemen van warfarine in de ochtend (wanneer men een constant lage vitamine K-activiteit zou verwachten) een consistenter first-pass-effect veroorzaken (indien aanwezig), en als resultaat een stabielere INR.

Hypothesen

A) Toediening van warfarine in de ochtend zal in vergelijking met de avond een consistenter antistollingseffect produceren en het deel van de tijd dat een patiënt binnen het beoogde therapeutische INR-bereik doorbrengt verbeteren.

B) Een minder variabele dagelijkse (in tegenstelling tot wekelijkse) vitamine K-consumptie via de voeding tijdens het avondeten, ongeacht of dit consistent hoog of consistent laag is, zal de variabiliteit in het antistollingseffect van warfarine verminderen en het deel van de tijd dat een patiënt binnen het beoogde therapeutische INR-bereik doorbrengt verbeteren .

Doelstellingen

A) Om te bepalen (door middel van RCT) of het overschakelen van huidige warfarinegebruikers van avond- naar ochtenddosering het aandeel van de tijd die wordt doorgebracht in het therapeutische INR-bereik zal veranderen.

B) Om te bepalen (door cross-sectionele analyse van basisgegevens) of gebruikers van warfarine 's avonds met een grotere variabiliteit in dagelijkse vitamine K-inname tijdens het avondeten een lagere tijd in het therapeutische INR-bereik hebben.

C) Om te bepalen (door prospectieve subgroepanalyse van RCT-gegevens) of het effect van warfarine-timing op TTR (d.w.z. het effect van overschakelen op ochtenddosering) wordt beïnvloed door dagelijkse variabiliteit in vitamine K-consumptie.

methoden

Opzet: Prospectief gerandomiseerd open geblindeerd eindpuntonderzoek (PROBE).

Bevolking: Huisartsen uit de gemeenschap zullen worden gerekruteerd uit twee Canadese provincies, British Columbia en Alberta. Deze artsen sturen een brief (van hen) naar hun patiënten die warfarine gebruiken waarin: a) het project wordt beschreven; b) Laat patiënten weten dat hun arts meedoet; en c) Biedt een centraal contactnummer (dat onze studiecoördinator bereikt) voor meer informatie. De onderzoekscoördinator overlegt met geïnteresseerde patiënten, zorgt ervoor dat ze in aanmerking komen, verkrijgt schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten die bereid zijn gerandomiseerd te worden en verkrijgt baseline-informatie waarvan wordt aangenomen dat deze voorspellend is voor TTR [inclusief leeftijd ≥ 80 jaar, ziekenhuisopname in de laatste 6 maanden, tijdelijk geplande stopzetting van warfarine in de afgelopen 6 maanden (bijv. voor electieve chirurgie), aantal dagelijkse voorgeschreven medicijnen, ≥ 6 maanden gebruik van warfarine, het zelfgerapporteerde gemiddelde aantal dagen per week waarop voedsel met een hoog vitamine K-gehalte wordt geconsumeerd, en hoe variabel deze voedingsconsumptie is]. Voor instemmende patiënten die voldoen aan de interviewcriteria om in aanmerking te komen, zal de huisarts worden gevraagd om onderzoekers te voorzien van het beoogde INR-bereik van de patiënt en hun laatste 6 maanden INR-resultaten en testdata. Dit levert basisgegevens op voor de transversale analyse en maakt het mogelijk om de laatste RCT-geschiktheidscriteria te bepalen (de beschikbaarheid van volledige en adequate basisgegevens van de INR).

Interventie: inname van warfarine in de ochtend versus voortdurende inname van de avond. Na voltooiing van de bepaling van geschiktheid (d.w.z. na ontvangst van 6 maanden basislijn-INR-gegevens van de huisarts van elke patiënt) zullen patiënten die daarvoor in aanmerking komen, worden gerandomiseerd met stratificatie op basislijn% van INR-testen binnen het bereik (<50%, 50-80%, >80%), waarbij gebruik wordt gemaakt van variabele blokken van 2 of 4 (door een onderzoekscoördinator zonder klinische interacties met de patiënt), ofwel 's ochtends (actieve arm) of doorlopende avond (controle-arm) inname van hun warfarine. REDCap-software zal worden gebruikt om randomisatie uit te voeren en toewijzingsverberging te garanderen. Patiënten (en dus hun zorgverleners) zullen niet blind zijn voor de interventie.

Zeven maanden na inschrijving van elke patiënt zullen de onderzoekers hun huisarts vragen om ons alle INR-resultaten voor die periode te verstrekken om de hieronder gespecificeerde resultaten te bepalen.

Steekproefomvang: we willen een vermindering van 20% in tijd buiten het therapeutische bereik kunnen aantonen en zullen conservatief schatten (aangezien er geen eerdere studies zijn die deze uitkomst onderzoeken om ons te begeleiden) dat de standaarddeviatie van deze maat tweemaal het gemiddelde effect is (d.w.z. SD = 40%). Voor een t-toets met 1:1 toewijzing aan controle- en experimentele groepen, power = 0,9, alfa = 0,05, minimaal verschil = 20% en SD = 40%, is de vereiste steekproefomvang per groep 85 (d.w.z. 170 proefpersonen in totaal). Om potentiële uitvallers op te vangen, zullen we ons beoogde aantal inschrijvingen verhogen tot 200 proefpersonen.

Statistische analyse:

TTR berekenen:

Het therapeutische INR-bereik voor elke patiënt varieert en wordt bepaald door de behandelend arts. Doorgaans is het therapeutische bereik 1 eenheid breed (vaak 2 - 3, of 2,5 - 3,5), maar sommige artsen zullen een smaller of breder bereik kiezen (bijv. 3,0 - 3,5 of 2 - 3,5). We zullen de breedte van alle doelbereiken standaardiseren door het middelpunt van het individuele streefbereik van elke patiënt te bepalen en boven- en ondergrenzen te gebruiken die 0,5 eenheden boven en onder dit middelpunt liggen. Als een arts bijvoorbeeld een smaller dan normaal bereik van 3,0 tot 3,5 nastreeft, gebruiken we een middelpunt van 3,25 en gaan we uit van een (gestandaardiseerde breedte) therapeutisch doelbereik van 2,75 tot 3,75. Het deel van de tijd zowel binnen als buiten het therapeutisch bereik zal worden bepaald met behulp van de lineaire interpolatiemethode van Rosendaal, die (conceptueel) een lijn trekt tussen opeenvolgende INR-waarden die niet meer dan 8 weken uit elkaar liggen en een verwachte INR-waarde toekent aan elke dag in dat interval .

RCT:

Alle analyses zijn op intentie om te behandelen. De primaire analyse van de procentuele verandering in de tijd buiten het therapeutische bereik zal plaatsvinden met de Student's t-toets als de gegevens normaal verdeeld lijken of met de Mann Whitney U-toets als dit niet het geval is. De secundaire analyses worden uitgevoerd met Student's t of Mann Whitney U (voor procentuele verandering in TTR en voor maximale en minimale INR-waarden), en met Student's t of Fisher's exact test (voor beide percentages patiënten met TTR > 75% & < 60 %, en ernstige aan warfarine gerelateerde cardiovasculaire voorvallen). Er zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd van de invloed op de interventie van het aantal dagen per week dat voedingsmiddelen met een hoog vitamine K-gehalte worden ingenomen, waarbij wordt gekeken naar een ANOVA-analyse van % verandering in de tijd buiten het therapeutische bereik volgens 3 mogelijke categorieën voor het aantal dagen per week consumptie van voedingsmiddelen met een hoog vitamine K-gehalte (dit zijn minder dan 2, 2 tot 5 en meer dan 5 dagen per week). In dezelfde analyse zullen we ook het effect op de interventie onderzoeken van de globale beoordeling van de patiënt van hoe variabel hun consumptie van voedingsmiddelen met een hoog vitamine K-gehalte is. Om dit te doen zullen we de 4-puntsschaal van mogelijke reacties omzetten in een dichotome variabele die de twee opties combineert die het meest variabele dieet aangeven, en de twee opties die het minst variabele dieet aangeven.

Baseline cross-sectionele analyse:

Het effect op baseline TTR van het aantal dagen per week dat voedingsmiddelen met een hoog vitamine K-gehalte worden geconsumeerd, zal worden geanalyseerd met meervoudige lineaire regressie met behulp van baseline-covariabelen, waaronder: geslacht, leeftijd ≥ 80 jaar, ziekenhuisopname in de afgelopen 6 maanden, tijdelijk geplande stopzetting van warfarine in de laatste 6 maanden, aantal dagelijkse voorgeschreven medicijnen, < 6 maanden warfarinegebruik, elk van de 3 mogelijke categorieën voor het aantal dagen per week dat voedsel met een hoog vitamine K-gehalte consumeert, en de dichotome globale beoordeling van de patiënt van hoe variabel hun patroon van vitamine K-consumptie is.