L'effet du moment de la médication sur la stabilité de l'anticoagulation chez les utilisateurs de warfarine : l'ECR "INRange"

Fond

LA WARFARINE ET LA SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE ANTICOAGULANTE : la warfarine, un médicament anticoagulant oral qui perturbe la capacité de la vitamine K à activer les facteurs de coagulation dans le foie, a des preuves solides d'efficacité dans la prévention des maladies thromboemboliques (notamment dans le cadre de la fibrillation auriculaire, des troubles cardiaques valvules ou thromboembolie veineuse). Cependant, il a également une marge thérapeutique très étroite et de nombreuses interactions médicament/maladie - avec un risque de troubles de la coagulation qu'il est censé prévenir (par ex. accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire) chez ceux qui sont "sous anticoagulés" et risque d'hémorragie majeure comme effet secondaire chez ceux qui sont "suranticoagulés". Pour cette raison, les utilisateurs de warfarine subissent régulièrement des tests sanguins qui mesurent le temps nécessaire à leur sang pour coaguler dans un cadre standardisé par rapport à la moyenne de la population. Ce test est communément appelé «INR» (rapport international normalisé) et les patients subiront généralement ce test sanguin mesuré toutes les 1 à 4 semaines avec des décisions le jour même sur les ajustements de dose de warfarine effectués par leur médecin généraliste (GP) en fonction de cela. résultat INR du jour. Pour la fibrillation auriculaire et la thromboembolie veineuse, la plage d'INR cible est généralement de 2,0 à 3,0 (c'est-à-dire qu'il faut 2 à 3 fois plus de temps pour que le sang du patient coagule sous warfarine). Pour les valves cardiaques mécaniques, où le risque d'accident vasculaire cérébral est plus élevé, cette plage cible est généralement de 2,5 à 3,5. Malheureusement, certains patients peuvent avoir des tests INR très variables et la proportion de temps qu'ils passent dans la plage thérapeutique ("TTR") sera relativement faible. Cela réduit l'efficacité du traitement (si l'INR est trop faible) et expose le patient à un risque d'hémorragie potentiellement mortelle (si l'INR est trop élevé). La moyenne globale du TTR en milieu communautaire dans la littérature publiée est de 56,7 % [IC à 95 % 51,5-62,0 %], qui est considéré comme sous-optimal. Un "bon contrôle" a été décrit comme un TTR > 75 % et de nouvelles stratégies alternatives d'anticoagulation ont été recommandées lorsque le TTR est < 60 %.

L'INFLUENCE DE LA VITAMINE K SUR LA THÉRAPIE À LA WARFARINE : La vitamine K, que les plantes utilisent dans le processus de photosynthèse, se trouve en grande partie dans les légumes à feuilles vertes (notamment le chou frisé, les épinards, le brocoli, la laitue et les choux de Bruxelles). C'est un cofacteur essentiel utilisé par le foie pour "activer" les facteurs de coagulation qu'il libère dans le sang. La vitamine K a une demi-vie très courte dans le corps (environ 2 heures et demie) et passe par une forme active (en ce qui concerne sa capacité à "activer" les facteurs de coagulation) et une forme inactive dans le foie. La warfarine agit en empêchant l'une des étapes intermédiaires nécessaires pour reconvertir la forme inactive de la vitamine K en forme active et, par conséquent, elle réduit la quantité de facteur de coagulation activé disponible. Cependant, lorsque la vitamine K est ingérée pour la première fois, elle se présente sous une forme facilement activée sur laquelle la warfarine a peu d'effet. Par conséquent, la consommation d'aliments riches en vitamine K peut contrecarrer l'effet de la warfarine et une consommation très variable de ces aliments peut entraîner une variabilité cliniquement importante de l'INR chez certains individus. Le plus souvent, les aliments à faible teneur en vitamine K sont consommés le matin et les repas à teneur très variable en vitamine K sont consommés au dîner.

L'INFLUENCE POTENTIELLE DU MOMENT DE L'INGESTION DE LA WARFARINE SUR LE TRAITEMENT ANTICOAGULANT : La warfarine a une longue demi-vie (36 à 42 heures) et, par conséquent, les cliniciens supposent généralement que l'heure de la journée à laquelle elle est ingérée n'aura pas d'incidence sur son efficacité. Bien que certains patients le prennent le matin, le plus souvent, la warfarine est prise à l'heure du dîner (ou plus tard dans la soirée) afin que les résultats de chaque test INR puissent être communiqués au patient à temps pour des ajustements de dose (le cas échéant) le jour même . Cependant, la warfarine agit sur le foie et immédiatement après l'ingestion (comme c'est le cas pour toutes les substances ingérées), TOUTE la warfarine ingérée est délivrée directement au foie par le sang porte. En théorie, étant donné que la warfarine passe d'abord par le foie, il pourrait y avoir un « effet de premier passage » important qui augmenterait l'activité de la warfarine au moment de son ingestion (par rapport à quelques heures plus tard, lorsque le médicament est distribué dans le reste de la corps). A ce jour, cette possibilité n'a jamais été explorée. Si un effet de premier passage existait, il est concevable que l'ingestion de warfarine au dîner (en même temps que l'ingestion de la quantité la plus importante et la plus variable de vitamine K facilement activée de la journée) puisse induire une variabilité indésirable dans ce qui pourrait être la période de plus grande activité warfarine. Étant donné que la vitamine K a une demi-vie si courte, la prise de warfarine le matin (lorsque l'on s'attendrait à une faible activité constante de la vitamine K) peut produire un effet de premier passage plus constant (s'il existe) et un INR plus stable en conséquence.

Hypothèses

A) Le matin, par rapport au soir, l'administration de warfarine produira un effet anticoagulant plus constant et améliorera la proportion de temps qu'un patient passe dans la plage d'INR thérapeutique cible.

B) Une consommation quotidienne (par opposition à hebdomadaire) moins variable de vitamine K alimentaire au dîner, qu'elle soit constamment élevée ou constamment faible, réduira la variabilité de l'effet anticoagulant de la warfarine et améliorera la proportion de temps qu'un patient passe dans la plage d'INR thérapeutique cible .

Objectifs

A) Déterminer (par ECR) si le passage des utilisateurs actuels de warfarine du dosage du soir au dosage du matin modifiera la proportion de temps passé dans la plage thérapeutique de l'INR.

B) Déterminer (par une analyse transversale des données de base) si les utilisateurs de warfarine du soir avec une plus grande variabilité dans l'ingestion quotidienne de vitamine K au dîner ont un temps inférieur dans la plage thérapeutique de l'INR.

C) Déterminer (par une analyse prospective en sous-groupe des données des ECR) si l'effet du moment de la warfarine sur le TTR (c'est-à-dire l'effet du passage à la posologie du matin) est influencé par la variabilité quotidienne de la consommation de vitamine K.

Méthodes

Conception : Étude prospective randomisée en aveugle ouvert (PROBE)

Population : Les médecins de famille communautaires seront recrutés dans deux provinces canadiennes, la Colombie-Britannique et l'Alberta. Ces médecins enverront une lettre (de leur part) à leurs patients utilisant la warfarine qui : a) décrit le projet ; b) informe les patients que leur médecin participe; et c) Fournit un numéro de contact central (qui atteint notre coordinateur d'étude) pour plus d'informations. Le coordinateur de l'étude dialogue avec les patients intéressés, s'assure qu'ils sont éligibles, obtient le consentement éclairé écrit de tous les patients désireux d'être randomisés et obtient des informations de base présumées prédictives du TTR [y compris âge ≥ 80 ans, hospitalisation au cours des 6 derniers mois, arrêt temporaire planifié de la warfarine au cours des 6 derniers mois (par exemple pour une intervention chirurgicale élective), nombre de médicaments sur ordonnance quotidiens, ≥ 6 mois d'utilisation de la warfarine, nombre moyen de jours par semaine au cours desquels des aliments riches en vitamine K sont consommés, et la variabilité de cette consommation alimentaire]. Pour les patients consentants qui répondent aux critères d'éligibilité de l'entrevue, le médecin de famille sera invité à fournir aux enquêteurs la plage d'INR cible du patient et les résultats de l'INR des 6 derniers mois et les dates des tests. Cela fournira des données de référence pour l'analyse transversale et permettra de déterminer les derniers critères d'éligibilité à l'ECR (c'est-à-dire la disponibilité de données de base complètes et adéquates sur l'INR).

Intervention : Ingestion matinale de warfarine versus ingestion continue le soir. Après avoir terminé la détermination de l'admissibilité (c.-à-d. après avoir reçu 6 mois de données d'INR de base du médecin de famille de chaque patient), les patients éligibles et consentants seront randomisés avec une stratification par % de tests d'INR de base dans la plage (< 50 %, 50-80 %, > 80 %), en utilisant des blocs variables de 2 ou 4 (par un coordinateur de l'étude sans interaction clinique avec le patient), soit à l'ingestion matinale (bras actif) soit à l'ingestion continue le soir (bras témoin) de leur warfarine. Le logiciel REDCap sera utilisé pour effectuer la randomisation et assurer la dissimulation de l'allocation. Les patients (et donc leurs prestataires) ne seront pas ignorés par l'intervention.

Sept mois après l'inscription de chaque patient, les enquêteurs demanderont à leur médecin de famille de nous fournir tous les résultats INR pour cette période afin de déterminer les résultats spécifiés ci-dessous.

Taille de l'échantillon : nous souhaitons être en mesure de démontrer une réduction de 20 % du temps hors de la plage thérapeutique et nous estimerons de manière prudente (puisqu'il n'y a pas d'études antérieures explorant ce résultat pour nous guider) que l'écart type de cette mesure est le double de l'effet moyen (c'est à dire. ET = 40 %). Pour un test t avec une allocation 1: 1 aux groupes de contrôle et expérimentaux, puissance = 0,9, alpha = 0,05, différence minimale = 20% et SD = 40%, la taille d'échantillon requise par groupe est de 85 (c'est-à-dire 170 sujets au total). En tenant compte des abandons potentiels, nous augmenterons notre objectif d'inscription à 200 sujets.

Analyses statistiques:

Calcul du TTR :

La plage d'INR thérapeutique pour chaque patient variera et sera déterminée par le médecin traitant. En règle générale, la plage thérapeutique est large de 1 unité (souvent 2 - 3 ou 2,5 - 3,5), mais certains médecins choisiront des plages plus étroites ou plus larges (par ex. 3,0 - 3,5 ou 2 - 3,5). Nous normaliserons la largeur de toutes les plages cibles en déterminant le point médian de la plage cible individuelle de chaque patient et utiliserons des limites supérieures et inférieures qui sont de 0,5 unité au-dessus et en dessous de ce point médian. Par exemple, si un médecin cible une plage plus étroite que la normale de 3,0 à 3,5, nous utiliserons un point médian de 3,25 et supposerons une plage thérapeutique cible (largeur normalisée) de 2,75 à 3,75. La proportion de temps à la fois dans et hors de la plage thérapeutique sera déterminée à l'aide de la méthode d'interpolation linéaire de Rosendaal qui (conceptuellement) trace une ligne entre les valeurs INR séquentielles à pas plus de 8 semaines d'intervalle et attribue une valeur INR projetée à chaque jour dans cet intervalle .

ECR :

Toutes les analyses se feront en intention de traiter. L'analyse principale du pourcentage de changement dans le temps en dehors de la plage thérapeutique sera effectuée par le test t de Student si les données semblent normalement distribuées ou par le test U de Mann Whitney si ce n'est pas le cas. Les analyses secondaires seront effectuées par le test t de Student ou Mann Whitney U (pour la variation en pourcentage du TTR et pour les valeurs maximales et minimales de l'INR), et par le test t de Student ou le test exact de Fisher (pour les deux pourcentages de patients avec TTR > 75 % et < 60 %, et événements cardiovasculaires majeurs liés à la warfarine). Une analyse en sous-groupe de l'influence sur l'intervention du nombre de jours par semaine pendant lesquels des aliments riches en vitamine K sont ingérés sera réalisée en examinant une analyse ANOVA du % de changement dans le temps en dehors de la plage thérapeutique selon 3 catégories possibles pour le nombre de jours par semaine de consommation d'aliments riches en vitamine K (moins de 2, 2 à 5 et plus de 5 jours par semaine). Dans la même analyse, nous examinerons également l'effet sur l'intervention de l'évaluation globale par le patient de la variabilité de sa consommation d'aliments riches en vitamine K. Pour ce faire, nous allons convertir l'échelle à 4 points des réponses possibles en une variable dichotomique combinant les deux options indiquant le régime le plus variable et les deux options indiquant le régime le moins variable.

Analyse transversale de base :

L'effet sur le TTR de base du nombre de jours par semaine pendant lesquels des aliments riches en vitamine K sont consommés sera analysé avec une régression linéaire multiple en utilisant des covariables de base qui incluent : le sexe, l'âge ≥ 80 ans, l'hospitalisation au cours des 6 derniers mois, l'arrêt temporaire planifié de warfarine au cours des 6 derniers mois, le nombre de médicaments sur ordonnance quotidiens, < 6 mois d'utilisation de la warfarine, chacune des 3 catégories possibles pour le nombre de jours par semaine de consommation d'aliments riches en vitamine K, et l'évaluation globale dichotomique du patient quant à la variabilité de son modèle de consommation de vitamine K est.