Effekten af ​​medicintiming på antikoagulationsstabilitet hos brugere af warfarin: "INRange" RCT

Baggrund

WARFARIN OG OVERVÅGNING AF ANTIKOAGULATIONSTERAPI: Warfarin, et oralt antikoagulerende lægemiddel, som forstyrrer vitamin K's evne til at aktivere koagulationsfaktorer i leveren, har stærke beviser for effektivitet i forebyggelsen af ​​tromboembolisk sygdom (især i forbindelse med atrieflimren) ventiler eller venøs tromboemboli). Det har dog også et meget snævert terapeutisk område og mange lægemiddel-/sygdomsinteraktioner - med risiko for de koagulationsforstyrrelser, det er beregnet til at forebygge (f.eks. slagtilfælde, lungeemboli) hos dem, der er "under antikoagulerede" og risiko for større blødninger som en bivirkning hos dem, der er "overantikoagulerede". Af denne grund gennemgår warfarinbrugere rutinemæssigt regelmæssige blodprøver, som måler den tid, det tager deres blod at størkne i en standardiseret indstilling sammenlignet med befolkningens gennemsnit. Denne test omtales almindeligvis som "INR" (International Normalized Ratio), og patienter vil almindeligvis få denne blodprøve målt hver 1. til 4. uge med beslutninger om warfarin-dosisjusteringer samme dag foretaget af deres praktiserende læge baseret på det dags INR resultat. For atrieflimren og venøs tromboemboli er mål-INR-intervallet sædvanligvis 2,0 til 3,0 (dvs. det tager 2 til 3 gange længere tid for patientens blod at størkne under behandling med warfarin). For mekaniske hjerteklapper, hvor risikoen for slagtilfælde er højere, er dette målområde normalt 2,5 til 3,5. Desværre kan nogle patienter have meget varierende INR-tests, og andelen af ​​tid, de bruger i det terapeutiske område ("TTR") vil være relativt lav. Dette reducerer effektiviteten af ​​behandlingen (hvis INR er for lavt) og sætter patienten i fare for potentielt livstruende blødninger (hvis INR er for højt). Det samlede gennemsnit for TTR i samfundsmiljøer i den publicerede litteratur er 56,7 % [95 %CI 51,5-62,0 %], hvilket anses for suboptimalt. "God kontrol" er blevet beskrevet som TTR > 75 %, og nyere alternative antikoaguleringsstrategier er blevet anbefalet, når TTR er < 60 %.

K-VITAMINS INDFLYDELSE PÅ WARFARINTERAPI: Vitamin K, som planter bruger i fotosynteseprocessen, findes hovedsageligt i grønne bladgrøntsager (især grønkål, spinat, broccoli, salat og rosenkål). Det er en essentiel cofaktor, der bruges af leveren til at "aktivere" de koagulationsfaktorer, den frigiver til blodet. K-vitamin har en meget kort halveringstid i kroppen (ca. 2 ½ time) og gennemgår en aktiv (så vidt dets evne til at "aktivere" koagulationsfaktorer) og inaktiv form i leveren. Warfarin virker ved at forhindre et af de mellemliggende trin, der er nødvendige for at omdanne den inaktive form af vitamin K tilbage til den aktive form og reducerer derfor mængden af ​​tilgængelig aktiveret koagulationsfaktor. Når K-vitamin først indtages, er det imidlertid i en let aktiveret form, hvorpå warfarin har ringe virkning. Som følge heraf kan indtagelse af fødevarer med højt indhold af K-vitamin modvirke effekten af ​​warfarin, og meget varierende forbrug af disse fødevarer kan forårsage klinisk vigtig INR-variabilitet hos nogle individer. Mest typisk indtages fødevarer med lavt K-vitaminindhold om morgenen, og meget varierende K-vitaminholdige måltider indtages til aftensmaden.

DEN POTENTIELLE PÅVIRKNING AF TIDSPUNKTET FOR INDTAGELSE AF WARFARIN PÅ ANTIKOAGULATIONSTERAPI: Warfarin har en lang halveringstid (36 til 42 timer), og som følge heraf antages det generelt af klinikere, at tidspunktet på dagen det indtages ikke vil påvirke dets effektivitet. Selvom nogle patienter vil tage det om morgenen, tages warfarin oftest ved middagstid (eller senere på aftenen), så resultaterne fra hver INR-test kan kommunikeres til patienten i tide til dosisjusteringer (hvis nogen) samme dag . Imidlertid virker warfarin på leveren, og umiddelbart efter indtagelse (som det er tilfældet med alle indtaget stoffer) afgives ALT det indtagne warfarin direkte til leveren af ​​portalblodet. Fordi warfarin først går gennem leveren, kan der tænkes at være en vigtig "first pass-effekt", som ville gøre warfarinaktiviteten størst omkring det tidspunkt, hvor det indtages (i sammenligning med et par timer senere, når stoffet fordeles i resten af legeme). Til dato er denne mulighed aldrig blevet undersøgt. Hvis der eksisterede en first pass-effekt, er det tænkeligt, at indtagelse af warfarin til aftensmaden (samme tidspunkt som indtagelse af dagens største og højst variable mængde let aktiveret vitamin K) kan inducere uønsket variation i, hvad der kan være den største periode. warfarin aktivitet. Da K-vitamin har så kort en halveringstid, kan indtagelse af warfarin om morgenen (når man ville forvente konsekvent lav K-vitaminaktivitet) give en mere konsistent first pass-effekt (hvis en findes), og en mere stabil INR som følge heraf.

Hypoteser

A) Morgen, sammenlignet med aften, vil administration af warfarin give en mere konsistent antikoagulerende effekt og forbedre andelen af ​​tid, som en patient bruger i det terapeutiske målområde for INR.

B) Et mindre varierende dagligt (i modsætning til ugentligt) vitamin K-forbrug i kosten til aftensmad, uanset om det er konsekvent højt eller konsekvent lavt, vil reducere variabiliteten i den antikoagulerende virkning af warfarin og forbedre den andel af tid, en patient bruger i det terapeutiske målområde for INR. .

Mål

A) For at bestemme (ved RCT), om skift af nuværende warfarinbrugere fra aften- til morgendosering vil ændre andelen af ​​tid brugt i det terapeutiske INR-område.

B) At bestemme (ved tværsnitsanalyse af baseline-data), om aften warfarinbrugere med større variation i den daglige indtagelse af vitamin K-vitamin ved middagstid har en lavere tid i det terapeutiske INR-område.

C) At bestemme (ved prospektiv undergruppeanalyse af RCT-data), om effekten af ​​warfarin-timing på TTR (dvs. effekten af ​​at skifte til morgendosering) er påvirket af dag-til-dag variabilitet i vitamin K-forbrug.

Metoder

Design: Prospective Randomized Open Blinded End-Point (PROBE) undersøgelse

Befolkning: Lokale familielæger vil blive rekrutteret fra to canadiske provinser, British Columbia og Alberta. Disse læger vil sende et brev (fra dem) til deres warfarin ved hjælp af patienter, som: a) beskriver projektet; b) Lader patienterne vide, at deres læge deltager; og c) Giver et centralt kontaktnummer (som når vores studiekoordinator) for mere information. Studiekoordinatoren går i dialog med interesserede patienter, sikrer, at de er kvalificerede, indhenter skriftligt informeret samtykke fra alle patienter, der er villige til at blive randomiseret, og indhenter baseline-oplysninger, der formodes at være prædiktive for TTR [inklusive alder ≥ 80 år, hospitalsindlæggelse inden for de sidste 6 måneder, midlertidigt planlagt seponering af warfarin inden for de sidste 6 måneder (f.eks. ved elektiv kirurgi), antal daglige receptpligtige lægemidler, ≥ 6 måneders brug af warfarin, det selvrapporterede gennemsnitlige antal dage om ugen, hvor fødevarer med højt K-vitaminindhold indtages, og hvor varierende dette kostforbrug er]. For samtykkende patienter, som opfylder interviewkriterierne for berettigelse, vil familielægen blive bedt om at give efterforskerne patientens mål-INR-interval og deres sidste 6 måneders INR-resultater og testdatoer. Dette vil give basisdata til tværsnitsanalysen og tillade bestemmelse af de sidste RCT-kriterier (som er tilgængeligheden af ​​fuldstændige og tilstrækkelige basislinje-INR-data).

Intervention: Morgenindtagelse af warfarin versus fortsat aftenindtagelse. Efter at have afsluttet afgørelsen om berettigelse (dvs. efter modtagelse af 6 måneders baseline INR-data fra hver patients familielæge) vil godkendte kvalificerede patienter blive randomiseret med stratificering efter baseline % af INR-test inden for området (<50 %, 50-80 %, >80 %), ved hjælp af variable blokke på 2 eller 4 (af en undersøgelseskoordinator uden kliniske patientinteraktioner), til enten morgen (aktiv arm) eller fortsat aften (kontrolarm) indtagelse af deres warfarin. REDCap-software vil blive brugt til at udføre randomisering og sikre tildelingsskjul. Patienter (og dermed deres udbydere) vil ikke blive blindet for interventionen.

Syv måneder efter indskrivning af hver patient vil efterforskerne bede deres familielæge om at give os alle INR-resultater for denne periode for at bestemme de nedenfor specificerede resultater.

Prøvestørrelse: Vi ønsker at være i stand til at påvise en 20 % reduktion i tid uden for terapeutisk område og vil konservativt estimere (da der ikke er nogen tidligere undersøgelser, der undersøger dette resultat til at vejlede os), at standardafvigelsen for dette mål er det dobbelte af den gennemsnitlige effekt (dvs. SD = 40 %). For en t-test med 1:1 allokering til kontrol- og eksperimentelle grupper, effekt = 0,9, alfa = 0,05, minimumsforskel = 20 % og SD = 40 % er den påkrævede prøvestørrelse pr. gruppe 85 (dvs. 170 fag i alt). For at tage højde for potentielle frafald vil vi øge vores måloptagelse til 200 fag.

Statistisk analyse:

Beregning af TTR:

Det terapeutiske INR-interval for hver patient vil variere og bestemmes af den behandlende læge. Det terapeutiske område er typisk 1 enhed bredt (ofte 2 - 3 eller 2,5 - 3,5), men nogle læger vil vælge smallere eller bredere områder (f.eks. 3,0 - 3,5 eller 2 - 3,5). Vi vil standardisere bredden af ​​alle målområder ved at bestemme midtpunktet af hver patients individuelle målområde og bruge øvre og nedre grænser, der er 0,5 enheder over og under dette midtpunkt. For eksempel, hvis en læge sigter efter et snævrere end normalt 3,0 til 3,5 interval, vil vi bruge et midtpunkt på 3,25 og antage et (standardiseret bredde) mål terapeutisk interval på 2,75 til 3,75. Andelen af ​​tid både inden for og uden for terapeutisk område vil blive bestemt ved hjælp af den lineære interpolationsmetode fra Rosendaal, som (konceptuelt) trækker en linje mellem sekventielle INR-værdier med højst 8 ugers mellemrum og tildeler en projiceret INR-værdi til hver dag i det interval .

RCT:

Alle analyser vil være efter hensigt at behandle. Den primære analyse af den procentvise ændring i tid uden for det terapeutiske område vil være ved Students t-test, hvis dataene ser ud til at være normalfordelte, eller ved Mann Whitney U-test, hvis de ikke er det. De sekundære analyser vil være af Student's t eller Mann Whitney U (for procentvis ændring i TTR og for maksimale og minimale INR-værdier), og ved Student's t eller Fishers eksakte test (for begge procenter af patienter med TTR > 75 % og < 60 % og større warfarin-relaterede kardiovaskulære hændelser). Der vil blive udført en undergruppeanalyse af indflydelsen på indgrebet af antallet af dage om ugen, som fødevarer med højt vitamin K indtages, hvor man ser på en ANOVA-analyse af % ændring i tid uden for det terapeutiske område i henhold til 3 mulige kategorier for antallet af dage om ugen med forbrug af fødevarer med højt indhold af K-vitamin (disse er mindre end 2, 2 til 5 og mere end 5 dage om ugen). I samme analyse vil vi også undersøge effekten på interventionen af ​​patientens globale vurdering af, hvor varierende deres forbrug af fødevarer med højt K-vitamin er. For at gøre dette vil vi konvertere 4-punktsskalaen af ​​mulige svar til en dikotom variabel, der kombinerer de to muligheder, der angiver den mest variable kost, og de to muligheder, der angiver den mindst variable kost.

Baseline tværsnitsanalyse:

Effekten på baseline-TTR af antallet af dage om ugen, som fødevarer med højt indhold af K-vitamin indtages, vil blive analyseret med multipel lineær regression ved hjælp af baseline-kovariater, som omfatter: køn, alder ≥ 80 år, hospitalsindlæggelse inden for de sidste 6 måneder, midlertidig planlagt seponering af warfarin i de sidste 6 måneder, antal daglige receptpligtige lægemidler, < 6 måneders brug af warfarin, hver af de 3 mulige kategorier for antal dage om ugen, der indtager fødevarer med højt indhold af K-vitamin, og patientens dikotomiske globale vurdering af, hvor varierende deres mønster af vitamin K-forbrug er.