El efecto del momento de la medicación en la estabilidad de la anticoagulación en usuarios de warfarina: el ECA "INRange"

Fondo

LA WARFARINA Y EL MONITOREO DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE: La warfarina, un medicamento anticoagulante oral que interrumpe la capacidad de la vitamina K para activar los factores de coagulación en el hígado, tiene una fuerte evidencia de eficacia en la prevención de la enfermedad tromboembólica (sobre todo en el contexto de fibrilación auricular, corazón mecánico). válvulas o tromboembolismo venoso). Sin embargo, también tiene un rango terapéutico muy estrecho y muchas interacciones entre medicamentos y enfermedades, con riesgo de trastornos de la coagulación que debe prevenir (p. accidente cerebrovascular, embolia pulmonar) en aquellos que están "bajo anticoagulados" y riesgo de sangrado mayor como efecto secundario en aquellos que están "sobre anticoagulados". Por esta razón, los usuarios de warfarina se someten rutinariamente a análisis de sangre regulares que miden el tiempo que tarda la sangre en coagularse en un entorno estandarizado en comparación con el promedio de la población. Esta prueba se conoce comúnmente como "INR" (índice internacional normalizado) y los pacientes comúnmente se someterán a esta prueba de sangre cada 1 a 4 semanas y las decisiones del mismo día sobre los ajustes de la dosis de warfarina serán realizadas por su médico general (GP) en función de eso. resultado de INR del día. Para la fibrilación auricular y el tromboembolismo venoso, el rango objetivo de INR suele ser de 2,0 a 3,0 (es decir, la sangre del paciente tarda de 2 a 3 veces más en coagularse mientras toma warfarina). Para las válvulas cardíacas mecánicas, donde el riesgo de accidente cerebrovascular es mayor, este rango objetivo suele ser de 2,5 a 3,5. Desafortunadamente, algunos pacientes pueden tener pruebas de INR altamente variables y la proporción de tiempo que pasan en el rango terapéutico ("TTR") será relativamente baja. Esto reduce la eficacia de la terapia (si el INR es demasiado bajo) y pone al paciente en riesgo de hemorragia potencialmente mortal (si el INR es demasiado alto). El promedio general de TTR en entornos comunitarios en la literatura publicada es 56,7 % [95 % IC 51,5-62,0 %], que se considera subóptimo. Se ha descrito un "buen control" como TTR > 75 % y se han recomendado nuevas estrategias alternativas de anticoagulación cuando TTR es < 60 %.

LA INFLUENCIA DE LA VITAMINA K EN LA TERAPIA CON WARFARINA: La vitamina K, que las plantas usan en el proceso de fotosíntesis, se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde (principalmente col rizada, espinaca, brócoli, lechuga y coles de Bruselas). Es un cofactor esencial utilizado por el hígado para "activar" los factores de coagulación que libera a la sangre. La vitamina K tiene una vida media muy corta en el cuerpo (aproximadamente 2 ½ horas) y pasa por un ciclo a través de una forma activa (en lo que respecta a su capacidad para "activar" los factores de coagulación) e inactiva en el hígado. La warfarina actúa previniendo uno de los pasos intermedios necesarios para convertir la forma inactiva de vitamina K nuevamente en la forma activa y, por lo tanto, reduce la cantidad de factor de coagulación activado disponible. Sin embargo, cuando la vitamina K se ingiere por primera vez, se encuentra en una forma fácilmente activable sobre la cual la warfarina tiene poco efecto. Como resultado, el consumo de alimentos con alto contenido de vitamina K puede contrarrestar el efecto de la warfarina y el consumo altamente variable de estos alimentos puede causar una variabilidad de INR clínicamente importante en algunas personas. Por lo general, los alimentos que contienen poca vitamina K se consumen por la mañana, y las comidas que contienen vitamina K altamente variable se consumen en la cena.

LA INFLUENCIA POTENCIAL DEL MOMENTO DE LA INGESTA DE WARFARINA EN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE: La warfarina tiene una vida media prolongada (36 a 42 horas) y, como resultado, los médicos generalmente asumen que la hora del día en que se ingiere no afectará su eficacia. eficacia. Aunque algunos pacientes la toman por la mañana, lo más común es que la warfarina se tome a la hora de la cena (o más tarde por la noche) para que los resultados de cada prueba de INR se puedan comunicar al paciente a tiempo para ajustar la dosis (si corresponde) el mismo día. . Sin embargo, la warfarina actúa sobre el hígado e inmediatamente después de la ingestión (como es el caso de todas las sustancias ingeridas), TODA la warfarina ingerida se administra directamente al hígado a través de la sangre portal. Posiblemente, debido a que la warfarina pasa primero por el hígado, podría haber un "efecto de primer paso" importante que haría que la actividad de la warfarina fuera mayor en el momento en que se ingiere (en comparación con unas pocas horas más tarde, cuando el fármaco se distribuye por el resto del cuerpo). Hasta la fecha, esta posibilidad nunca ha sido explorada. Si existiera un efecto de primer paso, es concebible que la ingestión de warfarina en la cena (al mismo tiempo que la ingestión de la cantidad más grande y más variable del día de vitamina K de fácil activación), pueda inducir una variabilidad indeseable en lo que podría ser el período de mayor actividad de la warfarina. Dado que la vitamina K tiene una vida media tan corta, tomar warfarina por la mañana (cuando uno esperaría una actividad de vitamina K constantemente baja) puede producir un efecto de primer paso más consistente (si existe) y, como resultado, un INR más estable.

Hipótesis

A) Por la mañana, en comparación con la noche, la administración de warfarina producirá un efecto anticoagulante más consistente y mejorará la proporción de tiempo que un paciente pasa en el rango INR terapéutico objetivo.

B) Un consumo diario menos variable de vitamina K en la cena (en lugar de semanal), ya sea constantemente alto o bajo, reducirá la variabilidad en el efecto anticoagulante de la warfarina y mejorará la proporción de tiempo que un paciente pasa en el rango INR terapéutico objetivo. .

Objetivos

A) Determinar (mediante ECA) si cambiar a los usuarios actuales de warfarina de la dosificación vespertina a la matutina alterará la proporción de tiempo que pasan en el rango terapéutico de INR.

B) Determinar (mediante un análisis transversal de los datos iniciales) si los usuarios de warfarina por la noche con una mayor variabilidad en la ingestión diaria de vitamina K durante la cena tienen un tiempo más bajo en el rango de INR terapéutico.

C) Determinar (mediante análisis prospectivo de subgrupos de datos de ECA) si el efecto del momento de la warfarina en la TTR (es decir, el efecto de cambiar a la dosis de la mañana) está influenciado por la variabilidad diaria en el consumo de vitamina K.

Métodos

Diseño: estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego, de punto final (PROBE)

Población: Se reclutarán médicos de familia comunitarios de dos provincias canadienses, Columbia Británica y Alberta. Estos médicos enviarán una carta (de ellos) a sus pacientes que usan warfarina que: a) Describe el proyecto; b) Informa a los pacientes que su médico está participando; yc) proporciona un número de contacto central (que se comunica con nuestro coordinador de estudio) para obtener más información. El coordinador del estudio dialoga con los pacientes interesados, se asegura de que sean elegibles, obtiene el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes que deseen ser aleatorizados y obtiene la información inicial que se supone que predice la RTT [incluida la edad ≥ 80 años, la hospitalización en los últimos 6 meses, interrupción temporal planificada de la warfarina en los últimos 6 meses (p. ej., para una cirugía electiva), número de medicamentos recetados diarios, ≥ 6 meses de uso de warfarina, número promedio de días por semana autoinformado en los que se consumen alimentos con alto contenido de vitamina K, y cuán variable es este consumo dietético]. Para los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad de la entrevista, se le pedirá al médico de familia que proporcione a los investigadores el rango de INR objetivo del paciente y los resultados de INR de los últimos 6 meses y las fechas de las pruebas. Esto proporcionará datos de referencia para el análisis transversal y permitirá la determinación del último criterio de elegibilidad de RCT (que es la disponibilidad de datos de INR de referencia completos y adecuados).

Intervención: Ingestión de warfarina por la mañana versus ingestión continua por la noche. Al completar la determinación de elegibilidad (es decir, después de recibir 6 meses de datos de INR basales del médico de familia de cada paciente) los pacientes elegibles autorizados serán aleatorizados con estratificación por % basal de pruebas de INR en rango (<50%, 50-80%, >80%), usando bloques variables de 2 o 4 (por un coordinador del estudio sin interacciones clínicas con los pacientes), a la ingestión matutina (brazo activo) o continuada por la noche (brazo de control) de su warfarina. Se utilizará el software REDCap para realizar la aleatorización y garantizar el ocultamiento de la asignación. Los pacientes (y por lo tanto sus proveedores) no estarán cegados a la intervención.

Siete meses después de la inscripción de cada paciente, los investigadores le pedirán a su médico de familia que nos proporcione todos los resultados de INR para ese período a fin de determinar los resultados que se especifican a continuación.

Tamaño de la muestra: Deseamos poder demostrar una reducción del 20 % en el tiempo fuera del rango terapéutico y estimaremos de forma conservadora (dado que no hay estudios previos que exploren este resultado para guiarnos) que la desviación estándar de esta medida es el doble del efecto medio (es decir. DE = 40%). Para una prueba t con asignación 1:1 a los grupos de control y experimental, potencia = 0,9, alfa = 0,05, diferencia mínima = 20 % y SD = 40 %, el tamaño de muestra requerido por grupo es 85 (es decir, 170 sujetos en total). Teniendo en cuenta los posibles abandonos, aumentaremos nuestra inscripción objetivo a 200 sujetos.

Análisis estadístico:

Cálculo de TTR:

El rango de INR terapéutico para cada paciente variará y será determinado por el médico tratante. Por lo general, el rango terapéutico es de 1 unidad de ancho (a menudo 2 - 3 o 2,5 - 3,5), pero algunos médicos elegirán rangos más estrechos o más amplios (p. 3,0 - 3,5 o 2 - 3,5). Estandarizaremos el ancho de todos los rangos objetivo determinando el punto medio del rango objetivo individual de cada paciente y usaremos límites superior e inferior que están 0,5 unidades por encima y por debajo de este punto medio. Por ejemplo, si un médico apunta a un rango más estrecho de lo normal de 3,0 a 3,5, usaremos un punto medio de 3,25 y asumiremos un rango terapéutico objetivo (ancho estandarizado) de 2,75 a 3,75. La proporción de tiempo dentro y fuera del rango terapéutico se determinará utilizando el método de interpolación lineal de Rosendaal que (conceptualmente) traza una línea entre los valores de INR secuenciales con una diferencia de no más de 8 semanas y asigna un valor de INR proyectado a cada día en ese intervalo. .

ECA:

Todos los análisis serán por intención de tratar. El análisis principal del cambio porcentual en el tiempo fuera del rango terapéutico se realizará mediante la prueba t de Student si los datos parecen distribuidos normalmente o mediante la prueba U de Mann Whitney si no es así. Los análisis secundarios serán por t de Student o U de Mann Whitney (para cambio porcentual en TTR y para valores de INR máximo y mínimo), y por t de Student o prueba exacta de Fisher (para ambos porcentajes de pacientes con TTR > 75% y < 60 % y eventos cardiovasculares importantes relacionados con la warfarina). Se llevará a cabo un análisis de subgrupos de la influencia en la intervención del número de días por semana que se ingieren alimentos ricos en vitamina K mediante un análisis ANOVA del % de cambio en el tiempo fuera del rango terapéutico de acuerdo con 3 categorías posibles para el número de días por semana de consumo de alimentos ricos en vitamina K (siendo estos menos de 2, 2 a 5 y más de 5 días por semana). En el mismo análisis también examinaremos el efecto sobre la intervención de la evaluación global del paciente de cuán variable es su consumo de alimentos ricos en vitamina K. Para ello convertiremos la escala de 4 puntos de posibles respuestas en una variable dicotómica que combina las dos opciones que indican la dieta más variable y las dos opciones que indican la dieta menos variable.

Análisis transversal de línea de base:

El efecto en la TTR inicial del número de días a la semana que se consumen alimentos con alto contenido de vitamina K se analizará con regresión lineal múltiple utilizando covariables iniciales que incluyen: sexo, edad ≥ 80 años, hospitalización en los últimos 6 meses, interrupción temporal planificada de warfarina en los últimos 6 meses, número de medicamentos recetados diarios, < 6 meses de uso de warfarina, cada una de las 3 categorías posibles para el número de días a la semana que consume alimentos con alto contenido de vitamina K, y la evaluación global dicotómica del paciente de cuán variable es su patrón de consumo de vitamina K es.