Wpływ czasu przyjmowania leków na stabilność antykoagulacji u użytkowników warfaryny: RCT „INRange”

Tło

WARFARYNA I MONITOROWANIE TERAPII PRZECIWkrzepliwej: Warfaryna, doustny lek przeciwzakrzepowy, który zaburza zdolność witaminy K do aktywacji czynników krzepnięcia w wątrobie, ma mocne dowody na skuteczność w zapobieganiu chorobom zakrzepowo-zatorowym (szczególnie w migotaniu przedsionków, mechanicznym uszkodzeniu serca) zastawki lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa). Ma jednak również bardzo wąski zakres terapeutyczny i wiele interakcji lek/choroba – z ryzykiem zaburzeń krzepnięcia ma zapobiegać (np. udar mózgu, zatorowość płucna) u osób z „niedostateczną antykoagulacją” oraz ryzyko poważnego krwawienia jako efekt uboczny u osób z „nadmierną antykoagulacją”. Z tego powodu użytkownicy warfaryny rutynowo poddają się regularnym badaniom krwi, które mierzą czas potrzebny do skrzepnięcia krwi w standardowych warunkach w porównaniu do średniej populacji. Ten test jest powszechnie określany jako „INR” (międzynarodowy współczynnik znormalizowany), a pacjenci będą zwykle poddawani temu badaniu krwi mierzonemu co 1 do 4 tygodni, przy czym decyzja o dostosowaniu dawki warfaryny zostanie podjęta tego samego dnia przez lekarza pierwszego kontaktu (GP) na podstawie tego dzienny wynik INR. W przypadku migotania przedsionków i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej docelowy zakres INR wynosi zwykle od 2,0 do 3,0 (tj. krzepnięcie krwi pacjenta trwa 2 do 3 razy dłużej podczas przyjmowania warfaryny). W przypadku mechanicznych zastawek serca, gdzie ryzyko udaru jest wyższe, ten zakres docelowy wynosi zwykle od 2,5 do 3,5. Niestety, niektórzy pacjenci mogą mieć bardzo zmienne testy INR, a odsetek czasu spędzanego przez nich w zakresie terapeutycznym ("TTR") będzie stosunkowo niski. Zmniejsza to skuteczność terapii (przy zbyt niskim INR) i naraża pacjenta na potencjalnie zagrażające życiu krwawienie (przy zbyt wysokim INR). Ogólna średnia dla TTR w środowiskach społecznych w opublikowanym piśmiennictwie wynosi 56,7% [95% CI 51,5-62,0%], co jest uważane za suboptymalne. „Dobrą kontrolę” opisano jako TTR > 75%, aw przypadku TTR < 60% zalecano nowsze alternatywne strategie antykoagulacji.

WPŁYW WITAMINY K NA TERAPIE WARFARYNĄ: Witamina K, którą rośliny wykorzystują w procesie fotosyntezy, występuje głównie w zielonych warzywach liściastych (przede wszystkim jarmuż, szpinak, brokuły, sałata i brukselka). Jest niezbędnym kofaktorem używanym przez wątrobę do „aktywacji” czynników krzepnięcia, które uwalnia do krwi. Witamina K ma bardzo krótki okres półtrwania w organizmie (około 2,5 godziny) i przechodzi w wątrobie z postaci aktywnej (jeśli chodzi o jej zdolność do „aktywowania” czynników krzepnięcia) i nieaktywnej. Warfaryna działa poprzez zapobieganie jednemu z etapów pośrednich niezbędnych do przekształcenia nieaktywnej postaci witaminy K z powrotem w postać aktywną, a tym samym zmniejsza ilość dostępnego aktywowanego czynnika krzepnięcia. Kiedy jednak witamina K jest przyjmowana po raz pierwszy, ma ona postać łatwo aktywowaną, na którą warfaryna ma niewielki wpływ. W rezultacie spożywanie pokarmów bogatych w witaminę K może przeciwdziałać działaniu warfaryny, a wysoce zmienne spożycie tych pokarmów może powodować klinicznie istotną zmienność INR u niektórych osób. Najczęściej żywność o niskiej zawartości witaminy K jest spożywana rano, a posiłki zawierające bardzo zmienną witaminę K są spożywane podczas kolacji.

POTENCJALNY WPŁYW CZASU PRZYJĘCIA WARFARYNY NA LECZENIE ANTYKOAGULACYJNE: Warfaryna ma długi okres półtrwania (od 36 do 42 godzin), w związku z czym klinicyści na ogół zakładają, że pora dnia, w której jest przyjmowana, nie ma wpływu na skuteczność. Chociaż niektórzy pacjenci przyjmują ją rano, najczęściej warfarynę przyjmuje się w porze kolacji (lub później wieczorem), tak aby wyniki każdego testu INR mogły zostać przekazane pacjentowi na czas w celu dostosowania dawki (jeśli ma to miejsce) tego samego dnia . Jednak warfaryna działa na wątrobę i natychmiast po spożyciu (jak w przypadku wszystkich przyjmowanych substancji) CAŁOŚĆ przyjętej warfaryny jest dostarczana bezpośrednio do wątroby przez krew wrotną. Niewykluczone, że ponieważ warfaryna najpierw przechodzi przez wątrobę, może wystąpić ważny „efekt pierwszego przejścia”, który sprawi, że aktywność warfaryny będzie największa w czasie jej spożycia (w porównaniu do kilku godzin później, kiedy lek jest rozprowadzany przez resztę organizmu). ciało). Do tej pory taka możliwość nigdy nie została zbadana. Gdyby istniał efekt pierwszego przejścia, można sobie wyobrazić, że spożycie warfaryny podczas kolacji (w tym samym czasie, co spożycie największej w ciągu dnia i najbardziej zmiennej ilości łatwo aktywowanej witaminy K) może wywołać niepożądaną zmienność w tym, co może być okresem największego działanie warfaryny. Biorąc pod uwagę, że witamina K ma tak krótki okres półtrwania, przyjmowanie warfaryny rano (kiedy można by oczekiwać konsekwentnie niskiej aktywności witaminy K) może powodować bardziej spójny efekt pierwszego przejścia (jeśli taki istnieje) i w rezultacie bardziej stabilny INR.

hipotezy

A) Rano, w porównaniu z wieczorem, podawanie warfaryny zapewni bardziej spójne działanie przeciwzakrzepowe i poprawi odsetek czasu, jaki pacjent spędza w docelowym terapeutycznym zakresie INR.

B) Mniej zmienne dzienne (w przeciwieństwie do cotygodniowego) spożycie witaminy K w diecie podczas kolacji, niezależnie od tego, czy jest stale wysokie, czy stale niskie, zmniejszy zmienność przeciwzakrzepowego działania warfaryny i poprawi odsetek czasu, jaki pacjent spędza w docelowym terapeutycznym zakresie INR .

Cele

A) Określenie (poprzez RCT), czy zmiana dawkowania warfaryny z wieczornego na poranny zmieni proporcję czasu spędzanego w terapeutycznym zakresie INR.

B) Określenie (przez przekrojową analizę danych wyjściowych), czy osoby przyjmujące warfarynę wieczorem z większą zmiennością dziennego spożycia witaminy K w porze obiadowej mają niższy czas w terapeutycznym zakresie INR.

C) Określenie (poprzez prospektywną analizę danych z RCT w podgrupach), czy wpływ czasu podawania warfaryny na TTR (tj. efekt przejścia na poranne dawkowanie) zależy od dziennej zmienności spożycia witaminy K.

Metody

Projekt: Prospektywne, randomizowane, otwarte i zaślepione badanie punktu końcowego (PROBE).

Populacja: Lokalni lekarze rodzinni będą rekrutowani z dwóch kanadyjskich prowincji, Kolumbii Brytyjskiej i Alberty. Lekarze ci wyślą list (od nich) do swojej warfaryny z udziałem pacjentów, który: a) opisuje projekt; b) Pozwala pacjentom wiedzieć, że ich lekarz uczestniczy; oraz c) Zapewnia centralny numer kontaktowy (który dociera do naszego koordynatora badania), aby uzyskać więcej informacji. Koordynator badania prowadzi dialog z zainteresowanymi pacjentami, upewnia się, że kwalifikują się do badania, uzyskuje pisemną świadomą zgodę od wszystkich pacjentów, którzy chcą zostać poddani randomizacji, oraz uzyskuje podstawowe informacje, które mogą przewidywać TTR [w tym wiek ≥ 80 lat, hospitalizacja w ciągu ostatnich 6 miesięcy, czasowe planowane odstawienie warfaryny w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. z powodu planowego zabiegu chirurgicznego), liczba przyjmowanych dziennie leków na receptę, ≥ 6 miesięcy stosowania warfaryny, deklarowana przez samych siebie średnia liczba dni w tygodniu, w których spożywane są pokarmy bogate w witaminę K, i jak zmienna jest ta konsumpcja w diecie]. W przypadku pacjentów wyrażających zgodę, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne wywiadu, lekarz rodzinny zostanie poproszony o dostarczenie badaczom docelowego zakresu INR pacjenta oraz wyników INR z ostatnich 6 miesięcy i dat badań. Dostarczy to danych wyjściowych do analizy przekrojowej i pozwoli określić ostatnie kryteria kwalifikowalności RCT (czyli dostępność kompletnych i odpowiednich danych wyjściowych INR).

Interwencja: Poranne przyjmowanie warfaryny w porównaniu z kontynuacją wieczornego przyjmowania. Po zakończeniu określania kwalifikowalności (tj. po otrzymaniu wyjściowych danych INR z 6 miesięcy od lekarza rodzinnego każdego pacjenta), kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrazili zgodę, zostaną losowo przydzieleni z warstwowaniem według wyjściowego % testów INR w zakresie (<50%, 50-80%, >80%), przy użyciu zmiennych bloków po 2 lub 4 (przez koordynatora badania bez klinicznych interakcji z pacjentami), na poranne (grupa aktywna) lub kontynuację wieczornego (grupa kontrolna) przyjmowania warfaryny. Oprogramowanie REDCap zostanie użyte do przeprowadzenia randomizacji i zapewnienia ukrycia alokacji. Pacjenci (a tym samym ich usługodawcy) nie będą ślepi na interwencję.

Siedem miesięcy po włączeniu każdego pacjenta badacze poproszą swojego lekarza rodzinnego o dostarczenie nam wszystkich wyników INR za ten okres w celu określenia wyników określonych poniżej.

Wielkość próby: Chcielibyśmy być w stanie wykazać 20% redukcję czasu poza zakresem terapeutycznym i zachowawczo oszacować (ponieważ nie ma wcześniejszych badań badających ten wynik, które mogłyby nas poprowadzić), że odchylenie standardowe tej miary jest dwukrotnie większe od średniego efektu (tj. SD = 40%). Dla testu t z przydziałem 1:1 do grupy kontrolnej i eksperymentalnej, moc = 0,9, alfa = 0,05, minimalna różnica = 20% i SD = 40% wymagana wielkość próby na grupę wynosi 85 (tj. łącznie 170 przedmiotów). Biorąc pod uwagę potencjalne odpady, zwiększymy naszą docelową liczbę uczestników do 200 osób.

Analiza statystyczna:

Obliczanie TTR:

Terapeutyczny zakres INR dla każdego pacjenta będzie się różnić i zostanie określony przez lekarza prowadzącego. Zazwyczaj zakres terapeutyczny wynosi 1 jednostkę (często 2 - 3 lub 2,5 - 3,5), ale niektórzy lekarze wybierają węższy lub szerszy zakres (np. 3,0 - 3,5 lub 2 - 3,5). Ustandaryzujemy szerokość wszystkich zakresów docelowych, określając punkt środkowy indywidualnego zakresu docelowego każdego pacjenta i użyjemy górnych i dolnych limitów, które są o 0,5 jednostki powyżej i poniżej tego punktu środkowego. Na przykład, jeśli lekarz dąży do węższego niż normalnie zakresu od 3,0 do 3,5, użyjemy punktu środkowego 3,25 i przyjmiemy docelowy zakres terapeutyczny (standardowa szerokość) od 2,75 do 3,75. Proporcje czasu zarówno w zakresie terapeutycznym, jak i poza nim zostaną określone przy użyciu metody interpolacji liniowej Rosendaala, która (koncepcyjnie) wyznacza linię między kolejnymi wartościami INR w odstępie nie większym niż 8 tygodni i przypisuje przewidywaną wartość INR do każdego dnia w tym przedziale .

RCT:

Wszystkie analizy będą oparte na intencji leczenia. Podstawową analizą procentowej zmiany w czasie poza zakresem terapeutycznym będzie test t-Studenta, jeśli dane wydają się mieć rozkład normalny, lub test U Manna Whitneya, jeśli tak nie jest. Analizy drugorzędowe będą wykonywane za pomocą t-Studenta lub U Manna-Whitneya (dla procentowej zmiany TTR oraz maksymalnych i minimalnych wartości INR) oraz t-Studenta lub dokładnego testu Fishera (dla obu odsetków pacjentów z TTR > 75% i < 60 % i poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z warfaryną). Analiza podgrupy wpływu na interwencję liczby dni w tygodniu, w które spożywane są pokarmy bogate w witaminę K, zostanie przeprowadzona na podstawie analizy ANOVA procentowej zmiany w czasie poza zakresem terapeutycznym, zgodnie z 3 możliwymi kategoriami dla liczby dni w tygodniu spożywania pokarmów bogatych w witaminę K (mniej niż 2, 2 do 5 i więcej niż 5 dni w tygodniu). W tej samej analizie zbadamy również wpływ globalnej oceny pacjenta na to, jak zmienna jest konsumpcja pokarmów zawierających wysoką zawartość witaminy K. W tym celu przekształcimy 4-punktową skalę możliwych odpowiedzi w zmienną dychotomiczną, która łączy dwie opcje wskazujące na najbardziej zmienną dietę i dwie opcje wskazujące na najmniej zmienną dietę.

Podstawowa analiza przekrojowa:

Wpływ na wyjściowy TTR liczby dni w tygodniu, w których spożywane są pokarmy bogate w witaminę K, zostanie przeanalizowany za pomocą wielokrotnej regresji liniowej z wykorzystaniem wyjściowych zmiennych towarzyszących, które obejmują: płeć, wiek ≥ 80 lat, hospitalizację w ciągu ostatnich 6 miesięcy, tymczasowe planowane odstawienie warfaryny w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba przyjmowanych codziennie leków na receptę, < 6 miesięcy stosowania warfaryny, każda z 3 możliwych kategorii dla liczby dni w tygodniu spożywania pokarmów bogatych w witaminę K oraz dychotomiczna ogólna ocena pacjenta dotycząca tego, jak zmienne są ich wzorca spożycia witaminy K.