Lääkityksen ajoituksen vaikutus antikoagulaation vakauteen varfariinin käyttäjillä: "INRange" RCT

Tausta

VARFARIINI JA ANTIKOAGULATIOHOIDON SEURANTA: Varfariinilla, suun kautta otettavalla antikoagulantilla, joka häiritsee K-vitamiinin kykyä aktivoida hyytymistekijöitä maksassa, on vahvaa näyttöä tehokkuudesta tromboembolisten sairauksien ehkäisyssä (erityisesti eteisvärinän ja mekaanisen sydänvärinän yhteydessä). läpät tai laskimotromboembolia). Sillä on kuitenkin myös hyvin kapea terapeuttinen alue ja monia lääke-/sairausvuorovaikutuksia – ja hyytymishäiriöiden riskiä sen on tarkoitus estää (esim. aivohalvaus, keuhkoembolia) niillä, joilla on "ali antikoaguloitunutta" ja vakavan verenvuodon riski sivuvaikutuksena niillä, joilla on "yli antikoaguloitunut". Tästä syystä varfariinin käyttäjille tehdään rutiininomaisesti säännöllisiä verikokeita, joissa mitataan aikaa, joka kuluu heidän veren hyytymiseen standardoidussa ympäristössä verrattuna väestön keskiarvoon. Tätä testiä kutsutaan yleisesti nimellä "INR" (kansainvälinen normalisoitu suhde), ja potilaille tämä verikoe mitataan yleensä 1–4 viikon välein. Heidän yleislääkärinsä (GP) tekee saman päivän päätökset varfariiniannoksen muuttamisesta tämän perusteella. päivän INR-tulos. Eteisvärinän ja laskimotromboembolian osalta INR-tavoitealue on yleensä 2,0–3,0 (eli potilaan veren hyytyminen kestää 2–3 kertaa kauemmin varfariinihoidon aikana). Mekaanisissa sydänläppäissä, joissa aivohalvauksen riski on suurempi, tämä tavoitealue on yleensä 2,5–3,5. Valitettavasti joillakin potilailla voi olla erittäin vaihtelevia INR-testejä, ja heidän terapeuttisella alueella ("TTR") viettämänsä ajan osuus on suhteellisen pieni. Tämä heikentää hoidon tehokkuutta (jos INR on liian alhainen) ja altistaa potilaan mahdollisesti hengenvaarallisen verenvuodon (jos INR on liian korkea). TTR:n yleinen keskiarvo yhteisöympäristössä julkaistussa kirjallisuudessa on 56,7 % [95 % CI 51,5-62,0 %], jota pidetään epäoptimaalisena. "Hyväksi kontrolliksi" on kuvattu TTR > 75 % ja uudempia vaihtoehtoisia antikoagulaatiostrategioita on suositeltu, kun TTR on < 60 %.

K-VITAMIININ VAIKUTUS VARFARIINIHOITOON: K-vitamiinia, jota kasvit käyttävät fotosynteesiprosessissa, löytyy suurelta osin vihreistä lehtivihanneksista (erityisesti lehtikaalista, pinaatista, parsakaalista, salaatista ja ruusukaalista). Se on välttämätön kofaktori, jota maksa käyttää "aktivoimaan" hyytymistekijöitä, joita se vapauttaa vereen. K-vitamiinin puoliintumisaika elimistössä on hyvin lyhyt (noin 2,5 tuntia) ja se kiertää maksassa aktiivisen (sikäli kuin se pystyy "aktivoimaan" hyytymistekijöitä) ja inaktiivisen muodon. Varfariini toimii estämällä yhtä välivaiheista, jotka ovat välttämättömiä K-vitamiinin inaktiivisen muodon muuttamiseksi takaisin aktiiviseksi muotoon ja siten se vähentää käytettävissä olevan aktivoidun hyytymistekijän määrää. Kun K-vitamiinia nautitaan ensimmäisen kerran, se on kuitenkin helposti aktivoidussa muodossa, johon varfariinilla on vain vähän vaikutusta. Tämän seurauksena runsaasti K-vitamiinia sisältävien elintarvikkeiden nauttiminen voi estää varfariinin vaikutuksen, ja näiden elintarvikkeiden erittäin vaihteleva kulutus voi aiheuttaa kliinisesti merkittävää INR-vaihtelua joillakin henkilöillä. Yleisimmin vähän K-vitamiinia sisältäviä ruokia syödään aamuisin ja erittäin vaihtelevia K-vitamiinia sisältäviä aterioita illallisella.

VARFARIININ NIELEMISEN AJASTUKSEN MAHDOLLINEN VAIKUTUS ANTIKOAGULATIOHOITOON: Varfariinilla on pitkä puoliintumisaika (36-42 tuntia), ja tämän seurauksena lääkärit olettavat yleisesti, että vuorokaudenaika ei vaikuta sen nauttimiseen. tehokkuus. Vaikka jotkut potilaat ottavat sen aamulla, varfariini otetaan useimmiten päivällisaikaan (tai myöhemmin illalla), jotta kunkin INR-testin tulokset voidaan ilmoittaa potilaalle ajoissa annoksen muuttamista varten (jos sellaisia ​​on) samana päivänä. . Varfariini vaikuttaa kuitenkin maksaan, ja heti nauttimisen jälkeen (kuten kaikkien nautittujen aineiden kohdalla) KAIKKI nautittu varfariini toimitetaan suoraan maksaan portaaliveren kautta. Koska varfariini siirtyy ensin maksan läpi, saattaa olla tärkeä "ensikierrosvaikutus", joka tekisi varfariinin aktiivisuudesta suurimman sen nielemisen aikoihin (verrattuna muutamaa tuntia myöhemmin, kun lääke jakautuu koko muuhun runko). Toistaiseksi tätä mahdollisuutta ei ole koskaan tutkittu. Jos ensikierron vaikutus oli olemassa, on mahdollista, että varfariinin nauttiminen päivällisellä (samaan aikaan kuin päivän suurimman ja vaihtelevimman määrän helposti aktivoituvaa K-vitamiinia) voi aiheuttaa ei-toivottua vaihtelua suurimman ajanjakson aikana. varfariinitoimintaa. Koska K-vitamiinin puoliintumisaika on niin lyhyt, varfariinin ottaminen aamulla (kun oletetaan jatkuvan alhaisen K-vitamiinin aktiivisuuden) voi tuottaa johdonmukaisemman ensikierron vaikutuksen (jos sellainen on) ja sen seurauksena vakaamman INR:n.

Hypoteesit

A) Varfariinin antaminen aamulla verrattuna iltaan tuottaa tasaisemman antikoagulanttivaikutuksen ja parantaa potilaan terapeuttisella tavoitealueella viettämän ajan osuutta.

B) Vähemmän vaihteleva päivittäinen (toisin kuin viikoittainen) K-vitamiinin kulutus illallisella, olipa se sitten jatkuvasti korkea tai jatkuvasti alhainen, vähentää varfariinin antikoagulanttivaikutuksen vaihtelua ja parantaa potilaan terapeuttisella tavoitearvoalueella viettämän ajan osuutta. .

Tavoitteet

A) Sen määrittäminen (RCT:llä), muuttaako nykyisten varfariinin käyttäjien vaihtaminen ilta-annoksesta aamuannostukseen terapeuttisella INR-alueella vietetyn ajan osuutta.

B) Selvitetään (perustietojen poikkileikkausanalyysillä), onko iltavarfariinin käyttäjillä, joiden päivittäinen päivällinen K-vitamiinin nauttiminen vaihtelee enemmän, lyhyempi aika terapeuttisella INR-alueella.

C) Määrittää (RCT-tietojen tulevan alaryhmäanalyysin avulla), vaikuttaako K-vitamiinin kulutuksen päivittäinen vaihtelu varfariinin ajoituksen vaikutukseen TTR:ään (eli aamuannostukseen siirtymisen vaikutukseen).

menetelmät

Suunnittelu: Prospective Randomized Open Blinded End-Point (PROBE) -tutkimus

Väestö: Yhteisön perhelääkäreitä rekrytoidaan kahdesta Kanadan maakunnasta, Brittiläisestä Kolumbiasta ja Albertasta. Nämä lääkärit lähettävät (heiltä) kirjeen varfariinia käyttäville potilaille, joka: a) Kuvaa hanketta; b) Antaa potilaille tietää, että heidän lääkärinsä osallistuu; ja c) antaa keskitetyn yhteysnumeron (joka tavoittaa tutkimuskoordinaattorimme) lisätietoja varten. Tutkimuskoordinaattori käy vuoropuhelua kiinnostuneiden potilaiden kanssa, varmistaa, että he ovat kelvollisia, saa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen kaikilta potilailta, jotka haluavat tulla satunnaistetuiksi, ja saa perustiedot, joiden oletetaan ennustavan TTR:ää [mukaan lukien ikä ≥ 80 vuotta, sairaalahoito viimeisen 6 kuukauden aikana, tilapäinen suunniteltu varfariinihoidon lopettaminen viimeisen 6 kuukauden aikana (esim. elektiiviseen leikkaukseen), päivittäisten reseptilääkkeiden määrä, ≥ 6 kuukauden varfariinin käyttö, itse ilmoittama keskimääräinen päivien lukumäärä viikossa, jolloin runsaasti K-vitamiinia sisältäviä ruokia kulutetaan, ja kuinka vaihtelevaa tämä ruokavalion kulutus on]. Suostuvan potilaiden, jotka täyttävät haastattelukelpoisuuskriteerit, perhelääkäriä pyydetään toimittamaan tutkijoille potilaan INR-tavoitealue ja heidän viimeisen 6 kuukauden INR-tuloksensa ja testipäivät. Tämä tarjoaa perustiedot poikkileikkausanalyysiä varten ja mahdollistaa viimeisten RCT-kelpoisuuskriteerien määrittämisen (joka tarkoittaa täydellisten ja riittävien INR-perustietojen saatavuutta).

Interventio: Aamuvarfariinin nauttiminen vs. jatkuva illallinen nauttiminen. Kun kelpoisuus on selvitetty (esim. saatuaan 6 kuukauden lähtötason INR-tiedot kunkin potilaan perhelääkäriltä) suostumuksen saaneet kelvolliset potilaat satunnaistetaan INR-testien lähtötason prosenttiosuuden mukaan alueella (<50%, 50-80%, >80%) käyttäen 2:n muuttuvia lohkoja. tai 4 (tutkimuksen koordinaattori, jolla ei ole kliinisiä potilasvuorovaikutuksia) varfariinin nauttimiseen joko aamulla (aktiivinen ryhmä) tai jatkuvalla illalla (kontrolliryhmä). REDCap-ohjelmistoa käytetään satunnaistuksen suorittamiseen ja allokoinnin piilottamiseen. Potilaat (ja siten heidän tarjoajansa) eivät sokeudu toimenpiteeseen.

Seitsemän kuukautta kunkin potilaan rekisteröinnin jälkeen tutkijat pyytävät perhelääkäriään toimittamaan meille kaikki INR-tulokset kyseiseltä ajanjaksolta, jotta voimme määrittää alla mainitut tulokset.

Otoskoko: Haluamme pystyä osoittamaan 20 %:n lyhenemisen terapeuttisen alueen ulkopuolella ja arvioimme konservatiivisesti (koska ei ole aiempia tutkimuksia, joissa tämä tulos olisi opastava), että tämän mittarin keskihajonna on kaksi kertaa keskimääräinen vaikutus. (eli SD = 40 %). T-testissä, jossa on 1:1 allokaatio kontrolli- ja koeryhmille, teho = 0,9, alfa = 0,05, vähimmäisero = 20 % ja SD = 40 %, vaadittu otoskoko ryhmää kohden on 85 (ts. yhteensä 170 aihetta). Mahdollisten keskeyttäneiden osalta nostamme ilmoittautumistavoitteemme 200:een.

Tilastollinen analyysi:

TTR:n laskeminen:

Jokaisen potilaan terapeuttinen INR-alue vaihtelee, ja sen määrittää hoitava lääkäri. Tyypillisesti terapeuttinen alue on 1 yksikön leveä (usein 2 - 3 tai 2,5 - 3,5), mutta jotkut lääkärit valitsevat kapeammat tai laajemmat alueet (esim. 3,0 - 3,5 tai 2 - 3,5). Standardoimme kaikkien tavoitealueiden leveyden määrittämällä kunkin potilaan yksilöllisen tavoitealueen keskipisteen ja käytämme ylä- ja alarajoja, jotka ovat 0,5 yksikköä tämän keskipisteen ylä- ja alapuolella. Jos lääkäri esimerkiksi tavoittelee normaalia kapeampaa aluetta 3,0–3,5, käytämme keskipistettä 3,25 ja oletamme (standardoidun leveyden) terapeuttiseksi tavoitealueeksi 2,75–3,75. Terapeuttisella alueella ja sen ulkopuolella olevan ajan osuus määritetään käyttämällä Rosendaalin lineaarista interpolaatiomenetelmää, joka (käsitteellisesti) vetää rajan peräkkäisten INR-arvojen välille enintään 8 viikon välein ja määrittää projisoidun INR-arvon jokaiselle päivälle kyseisellä aikavälillä. .

RCT:

Kaikki analyysit tehdään aikomuksesta käsitellä. Ensisijainen analyysi prosentuaalisesta ajanmuutoksesta terapeuttisen alueen ulkopuolella tehdään Studentin t-testillä, jos tiedot näyttävät jakautuneen normaalisti, tai Mann Whitneyn U -testillä, jos se ei ole. Toissijaiset analyysit tehdään Studentin t- tai Mann Whitney U:lla (TTR:n prosentuaalinen muutos sekä maksimi- ja minimi-INR-arvot) ja Studentin t- tai Fisherin tarkka testi (molemmat prosenttiosuudet potilaista, joiden TTR on > 75 % & < 60 % ja merkittäviä varfariiniin liittyviä kardiovaskulaarisia tapahtumia). Tehdään alaryhmäanalyysi niiden viikonpäivien vaikutuksesta interventioon, jolloin nautitaan runsaasti K-vitamiinia sisältäviä elintarvikkeita, ja tarkastellaan ANOVA-analyysiä prosentuaalisesta ajanmuutoksesta terapeuttisen alueen ulkopuolella kolmen mahdollisen luokan mukaan. päivinä viikossa runsaasti K-vitamiinia sisältävien elintarvikkeiden nauttiminen (nämä ovat alle 2, 2-5 ja enemmän kuin 5 päivää viikossa). Samassa analyysissä tarkastellaan myös potilaan kokonaisarvioinnin vaikutusta interventioon siitä, kuinka vaihtelevaa hänen runsaasti K-vitamiinia sisältävien ruokien kulutus on. Tätä varten muunnamme mahdollisten vastausten 4-pisteen asteikon kaksijakoiseksi muuttujaksi, joka yhdistää kaksi vaihtoehtoa, jotka osoittavat vaihtelevimman ruokavalion, ja kaksi vaihtoehtoa, jotka osoittavat vähiten vaihtelevaa ruokavaliota.

Perustason poikkileikkausanalyysi:

Paljon K-vitamiinia sisältävien elintarvikkeiden nauttimisen viikoittaisten päivien lukumäärän vaikutus lähtötilanteen TTR-arvoon analysoidaan moninkertaisella lineaarisella regressiolla käyttämällä lähtötason kovariaatteja, joita ovat sukupuoli, ikä ≥ 80 vuotta, sairaalahoito viimeisten 6 kuukauden aikana, väliaikainen suunniteltu lopettaminen. varfariinin määrä viimeisen 6 kuukauden aikana, päivittäisten reseptilääkkeiden määrä, alle 6 kuukauden varfariinin käyttö, kukin kolmesta mahdollisesta kategoriasta viikoittaisten päivien lukumäärälle, jotka nauttivat runsaasti K-vitamiinia sisältäviä ruokia, ja potilaan kaksijakoinen globaali arvio siitä, kuinka vaihtelua heidän K-vitamiinin kulutustapa on.