Effekten av medisintiming på antikoagulasjonsstabilitet hos brukere av warfarin: "INRange" RCT

Bakgrunn

WARFARIN OG OVERVÅKING AV ANTIKOAGULASJONSTERAPI: Warfarin, et oralt antikoagulasjonsmiddel som forstyrrer vitamin Ks evne til å aktivere koagulasjonsfaktorer i leveren, har sterke bevis for effekt i forebygging av tromboembolisk sykdom (spesielt ved atrieflimmer, mekanisk hjerteflimmer). klaffer eller venøs tromboemboli). Imidlertid har den også et veldig smalt terapeutisk område og mange medikament-/sykdomsinteraksjoner - med risiko for koagulasjonsforstyrrelser den er ment å forhindre (f.eks. hjerneslag, lungeemboli) hos de som er "under antikoagulerte" og risiko for større blødninger som bivirkning hos de som er "overantikoagulerte". Av denne grunn gjennomgår warfarinbrukere rutinemessig regelmessige blodprøver som måler tiden det tar blodet å koagulere i en standardisert setting sammenlignet med gjennomsnittet av befolkningen. Denne testen blir ofte referert til som "INR" (International Normalized Ratio) og pasienter vil vanligvis få denne blodprøven målt hver 1. til 4. uke med avgjørelser samme dag om warfarin-dosejusteringer tatt av deres fastlege basert på det dagens INR-resultat. For atrieflimmer og venøs tromboemboli er mål-INR-området vanligvis 2,0 til 3,0 (dvs. det tar 2 til 3 ganger lengre tid før pasientens blod koagulerer mens han er på warfarin). For mekaniske hjerteklaffer, hvor risikoen for hjerneslag er høyere, er dette målområdet vanligvis 2,5 til 3,5. Dessverre kan noen pasienter ha svært varierende INR-tester, og andelen av tiden de bruker i det terapeutiske området ("TTR") vil være relativt lav. Dette reduserer effektiviteten av behandlingen (hvis INR er for lavt) og setter pasienten i fare for potensielt livstruende blødninger (hvis INR er for høyt). Det totale gjennomsnittet for TTR i fellesskapsmiljøer i den publiserte litteraturen er 56,7 % [95 %CI 51,5-62,0 %], som anses som suboptimalt. "God kontroll" har blitt beskrevet som TTR > 75 % og nyere alternative antikoagulasjonsstrategier er anbefalt når TTR er < 60 %.

PÅVIRKNINGEN AV VITAMIN K PÅ WARFARINTERAPI: Vitamin K, som planter bruker i fotosynteseprosessen, finnes stort sett i grønne bladgrønnsaker (særlig grønnkål, spinat, brokkoli, salat og rosenkål). Det er en essensiell kofaktor som brukes av leveren for å "aktivere" koagulasjonsfaktorene den frigjør til blodet. Vitamin K har en svært kort halveringstid i kroppen (omtrent 2 ½ time) og går gjennom en aktiv (så langt som evnen til å "aktivere" koagulasjonsfaktorer) og inaktiv form i leveren. Warfarin virker ved å forhindre et av de mellomliggende trinnene som er nødvendige for å konvertere den inaktive formen av vitamin K tilbake til den aktive formen, og reduserer dermed mengden tilgjengelig aktivert koagulasjonsfaktor. Når vitamin K først inntas, er det imidlertid i en lett aktivert form som warfarin har liten effekt på. Som et resultat kan inntak av mat med høyt vitamin K motvirke effekten av warfarin, og svært varierende inntak av disse matvarene kan forårsake klinisk viktig INR-variasjon hos enkelte individer. Vanligvis inntas mat med lavt vitamin K-innhold om morgenen, og svært varierende vitamin K-holdige måltider inntas til middag.

DEN POTENSIELLE PÅVIRKNINGEN AV TIDSPUNKTET FOR WARFARIN-INNTAGELSE PÅ ANTIKOAGULASJONSTERAPI: Warfarin har en lang halveringstid (36 til 42 timer), og som et resultat, antas det generelt av klinikere at tidspunktet på døgnet det inntas ikke vil påvirke dets effektivitet. Selv om noen pasienter vil ta det om morgenen, tas warfarin oftest ved middagstid (eller senere på kvelden) slik at resultatene fra hver INR-test kan kommuniseres til pasienten i tide for dosejusteringer (hvis noen) samme dag . Imidlertid virker warfarin på leveren og umiddelbart etter inntak (som tilfellet er med alle inntatte stoffer) leveres ALT inntatt warfarin direkte til leveren av portalblodet. Fordi warfarin går gjennom leveren først, kan det tenkes at det er en viktig "first pass-effekt" som vil gjøre warfarinaktiviteten størst rundt det tidspunktet det inntas (i sammenligning med noen timer senere når stoffet fordeles gjennom resten av kropp). Til dags dato har denne muligheten aldri blitt utforsket. Hvis det fantes en first pass-effekt, kan det tenkes at inntak av warfarin til middag (samtidig som inntak av dagens største og mest varierende mengde lettaktivert vitamin K), kan indusere uønsket variasjon i det som kan være perioden med størst. warfarin aktivitet. Gitt vitamin K har så kort halveringstid, kan det å ta warfarin om morgenen (når man forventer konsekvent lav vitamin K-aktivitet) gi en mer konsistent førstegangseffekt (hvis en eksisterer), og en mer stabil INR som et resultat.

Hypoteser

A) Morgen, sammenlignet med kveld, vil administrering av warfarin gi en mer konsistent antikoagulerende effekt og forbedre andelen av tiden en pasient tilbringer i det målterapeutiske INR-området.

B) Et mindre varierende daglig (i motsetning til ukentlig) kosttilskudd vitamin K til middag, enten det er konsekvent høyt eller konsekvent lavt, vil redusere variasjonen i den antikoagulerende effekten av warfarin og forbedre andelen av tiden en pasient bruker i det terapeutiske INR-målområdet. .

Mål

A) For å bestemme (ved RCT) om bytte av nåværende warfarinbrukere fra kvelds- til morgendosering vil endre andelen tid brukt i terapeutisk INR-område.

B) For å bestemme (ved tverrsnittsanalyse av baseline-data) om kveldswarfarinbrukere med større variasjon i daglig inntak av vitamin K ved middagstid har en lavere tid i terapeutisk INR-område.

C) For å bestemme (ved prospektiv undergruppeanalyse av RCT-data) om effekten av warfarin-timing på TTR (dvs. effekten av å endre til morgendosering) påvirkes av dag-til-dag variasjon i vitamin K-forbruk.

Metoder

Design: Prospective Randomized Open Blinded End-Point (PROBE) Study

Befolkning: Familieleger i lokalsamfunnet vil bli rekruttert fra to kanadiske provinser, British Columbia og Alberta. Disse legene vil sende et brev (fra dem) til deres warfarin med pasienter som: a) beskriver prosjektet; b) Gir pasienter beskjed om at legen deres deltar; og c) Oppgir et sentralt kontaktnummer (som når vår studiekoordinator) for mer informasjon. Studiekoordinatoren går i dialog med interesserte pasienter, sikrer at de er kvalifisert, innhenter skriftlig informert samtykke fra alle pasienter som er villige til å bli randomisert og innhenter baselineinformasjon som antas å være prediktiv for TTR [inkludert alder ≥ 80 år, sykehusinnleggelse de siste 6 månedene, midlertidig planlagt seponering av warfarin i løpet av de siste 6 månedene (f.eks. for elektiv kirurgi), antall daglige reseptbelagte medisiner, ≥ 6 måneders bruk av warfarin, selvrapportert gjennomsnittlig antall dager per uke der mat med høyt vitamin K konsumeres, og hvor varierende dette kostforbruket er]. For samtykkende pasienter som oppfyller intervjukriteriene for kvalifisering, vil familielegen bli bedt om å gi etterforskerne pasientens mål-INR-område og deres siste 6 måneder med INR-resultater og testdatoer. Dette vil gi grunnlinjedata for tverrsnittsanalysen og tillate bestemmelse av de siste RCT-kvalifikasjonskriteriene (som er tilgjengeligheten av fullstendige og adekvate grunnleggende INR-data).

Intervensjon: Morgeninntak av warfarin versus fortsatt kveldsinntak. Etter å ha fullført avgjørelsen om kvalifisering (dvs. ved mottak av 6 måneders baseline INR-data fra hver pasients familielege) vil kvalifiserte pasienter som samtykker, randomiseres med stratifisering etter baseline % av INR-tester i området (<50 %, 50-80 %, >80 %), ved bruk av variable blokker på 2 eller 4 (av en studiekoordinator uten kliniske pasientinteraksjoner), til enten morgen (aktiv arm) eller fortsatt kveld (kontrollarm) inntak av warfarin. REDCap-programvare vil bli brukt til å utføre randomisering og sikre tildelingsskjul. Pasienter (og dermed leverandørene deres) vil ikke bli blindet for intervensjonen.

Syv måneder etter registrering av hver pasient vil etterforskerne be deres familielege om å gi oss alle INR-resultater for den perioden for å bestemme utfallene spesifisert nedenfor.

Prøvestørrelse: Vi ønsker å kunne demonstrere en 20 % reduksjon i tid utenfor terapeutisk rekkevidde og vil konservativt estimere (siden det ikke er noen tidligere studier som utforsker dette resultatet for å veilede oss) at standardavviket til dette målet er det dobbelte av gjennomsnittseffekten (dvs. SD = 40 %). For en t-test med 1:1 allokering til kontroll- og eksperimentelle grupper, effekt = 0,9, alfa = 0,05, minimumsforskjell = 20 % og SD = 40 %, er den nødvendige prøvestørrelsen per gruppe 85 (dvs. 170 fag totalt). For å sørge for potensielle frafall vil vi øke målet vårt for påmelding til 200 fag.

Statistisk analyse:

Beregner TTR:

Det terapeutiske INR-området for hver pasient vil variere og bestemmes av den behandlende legen. Vanligvis er det terapeutiske området 1 enhet bredt (ofte 2 - 3 eller 2,5 - 3,5), men noen leger vil velge smalere eller bredere område (f.eks. 3,0 - 3,5 eller 2 - 3,5). Vi vil standardisere bredden på alle målområder ved å bestemme midtpunktet for hver pasients individuelle målområde og bruke øvre og nedre grenser som er 0,5 enheter over og under dette midtpunktet. For eksempel, hvis en lege sikter mot et smalere enn normalt 3,0 til 3,5 område, vil vi bruke et midtpunkt på 3,25 og anta et (standardisert bredde) mål terapeutisk område på 2,75 til 3,75. Andelen av tid både innenfor og utenfor terapeutisk område vil bli bestemt ved å bruke den lineære interpolasjonsmetoden til Rosendaal som (konseptuelt) trekker en linje mellom sekvensielle INR-verdier med ikke mer enn 8 ukers mellomrom og tildeler en projisert INR-verdi til hver dag i det intervallet .

RCT:

Alle analyser vil være etter intensjon å behandle. Den primære analysen av prosentvis endring i tid utenfor det terapeutiske området vil være ved Students t-test hvis dataene ser ut til å være normalfordelte eller ved Mann Whitney U-test hvis det ikke er det. Sekundæranalysene vil være av Students t eller Mann Whitney U (for prosentvis endring i TTR og for maksimale og laveste INR-verdier), og etter studentens t eller Fishers eksakte test (for begge prosentandeler av pasienter med TTR > 75 % og < 60 % og store warfarinrelaterte kardiovaskulære hendelser). En undergruppeanalyse av påvirkningen på intervensjonen av antall dager per uke som matvarer med høyt vitamin K inntas vil bli utført og ser på en ANOVA-analyse av % endring i tid utenfor terapeutisk område i henhold til 3 mulige kategorier for antall dager per uke med inntak av matvarer som inneholder mye vitamin K (disse er mindre enn 2, 2 til 5 og mer enn 5 dager per uke). I samme analyse vil vi også undersøke effekten på intervensjonen av pasientens globale vurdering av hvor varierende forbruket av mat med høyt vitamin K-holdig er. For å gjøre dette vil vi konvertere 4-punktsskalaen med mulige svar til en dikotom variabel som kombinerer de to alternativene som indikerer den mest variable dietten, og de to alternativene som indikerer den minst variable dietten.

Grunnlinje tverrsnittsanalyse:

Effekten på baseline-TTR av antall dager per uke som matvarer som inneholder mye vitamin K blir konsumert, vil bli analysert med multippel lineær regresjon ved bruk av baseline-kovariater som inkluderer: kjønn, alder ≥ 80 år, sykehusinnleggelse de siste 6 månedene, midlertidig planlagt seponering av warfarin i løpet av de siste 6 månedene, antall daglige reseptbelagte medisiner, < 6 måneders bruk av warfarin, hver av de 3 mulige kategoriene for antall dager per uke som inntar høy-vitamin K-holdig mat, og pasientens dikotome globale vurdering av hvor varierende deres mønster av vitamin K-forbruk er.