Влияние времени приема лекарств на антикоагулянтную стабильность у пользователей варфарина: РКИ «INRange»

Задний план

ВАРФАРИН И МОНИТОРИНГ АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ: Варфарин, пероральный антикоагулянт, нарушающий способность витамина К активировать факторы свертывания крови в печени, обладает убедительными доказательствами эффективности в профилактике тромбоэмболических заболеваний (особенно при мерцательной аритмии, механическом сердце). клапанов или венозной тромбоэмболии). Тем не менее, он также имеет очень узкий терапевтический диапазон и множество взаимодействий между лекарственными средствами и болезнями - с риском нарушений свертывания крови, для предотвращения которых он предназначен (например, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии) у тех, у кого «недостаточно антикоагулянтов», и риск большого кровотечения как побочный эффект у тех, у кого «чрезмерно антикоагулянты». По этой причине пользователи варфарина обычно проходят регулярные анализы крови, которые измеряют время, необходимое их крови для свертывания в стандартных условиях по сравнению со средним показателем для населения. Этот тест обычно называют «МНО» (Международное нормализованное отношение), и пациентам обычно проводят этот анализ крови каждые 1–4 недели, при этом решение о корректировке дозы варфарина принимает врач общей практики (ВОП) в тот же день на основании этого. дневной результат INR. Для мерцательной аритмии и венозной тромбоэмболии целевой диапазон МНО обычно составляет от 2,0 до 3,0 (т. е. для свертывания крови пациента требуется в 2-3 раза больше времени при приеме варфарина). Для механических клапанов сердца, где риск инсульта выше, этот целевой диапазон обычно составляет от 2,5 до 3,5. К сожалению, у некоторых пациентов могут быть очень вариабельные тесты МНО, и доля времени, которое они проводят в терапевтическом диапазоне («TTR»), будет относительно низкой. Это снижает эффективность терапии (если МНО слишком низкое) и подвергает пациента риску потенциально опасного для жизни кровотечения (если МНО слишком высокое). Общее среднее значение TTR в условиях сообщества в опубликованной литературе составляет 56,7% [95% ДИ 51,5-62,0%], что считается неоптимальным. «Хороший контроль» описывается как TTR > 75%, и новые альтернативные антикоагулянтные стратегии рекомендуются при TTR < 60%.

ВЛИЯНИЕ ВИТАМИНА К НА ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ: Витамин К, который растения используют в процессе фотосинтеза, в основном содержится в зеленых листовых овощах (особенно капуста, шпинат, брокколи, салат и брюссельская капуста). Это важный кофактор, используемый печенью для «активации» факторов свертывания крови, которые она выделяет в кровь. Витамин К имеет очень короткий период полураспада в организме (примерно 2,5 часа) и проходит через активную (поскольку его способность «активировать» факторы свертывания крови) и неактивную форму в печени. Варфарин действует, предотвращая один из промежуточных шагов, необходимых для преобразования неактивной формы витамина К обратно в активную форму, и, следовательно, уменьшает количество доступного активированного фактора свертывания крови. Однако при первом приеме витамина К он находится в легко активируемой форме, на которую варфарин оказывает незначительное влияние. В результате потребление продуктов с высоким содержанием витамина К может противодействовать эффекту варфарина, а сильно варьирующееся потребление этих продуктов может вызвать клинически значимую изменчивость МНО у некоторых людей. Чаще всего продукты с низким содержанием витамина К потребляются утром, а продукты с высоким содержанием витамина К - на ужин.

ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ВРЕМЕНИ ПРИЕМА ВАРФАРИНА НА АНТИКОАГУЛЯЦИОННУЮ ТЕРАПИИ Варфарин имеет длительный период полувыведения (от 36 до 42 часов), в результате чего клиницисты обычно полагают, что время приема внутрь не влияет на его действие. эффективность. Хотя некоторые пациенты будут принимать его утром, чаще всего варфарин принимают во время обеда (или позже вечером), чтобы результаты каждого теста МНО могли быть сообщены пациенту вовремя для корректировки дозы (если таковая имеется) в тот же день. . Однако варфарин действует на печень, и сразу после приема внутрь (как и в случае со всеми проглатываемыми веществами) ВЕСЬ проглоченный варфарин доставляется портальной кровью непосредственно в печень. Вероятно, поскольку варфарин сначала проходит через печень, может иметь место важный «эффект первого прохождения», который сделает активность варфарина максимальной примерно в то время, когда он попадает внутрь (по сравнению с несколькими часами позже, когда препарат распределяется по остальным органам). тело). На сегодняшний день эта возможность никогда не исследовалась. Если бы эффект первого прохождения действительно существовал, то можно предположить, что прием варфарина за ужином (в то же время, что и прием наибольшего и наиболее изменчивого количества легко активируемого витамина К за день) может вызвать нежелательную изменчивость того, что могло бы быть периодом наибольшей активности. активность варфарина. Учитывая, что витамин К имеет такой короткий период полувыведения, прием варфарина утром (когда можно было бы ожидать стабильно низкой активности витамина К) может привести к более устойчивому эффекту первого прохождения (если он существует) и, как результат, к более стабильному МНО.

Гипотезы

А) Утреннее, по сравнению с вечерним, введение варфарина вызовет более стойкий антикоагулянтный эффект и улучшит долю времени, которое пациент проводит в целевом терапевтическом диапазоне МНО.

B) Менее изменчивое ежедневное (в отличие от еженедельного) потребление витамина К с пищей во время ужина, независимо от того, постоянно высокое или постоянно низкое, уменьшит вариабельность антикоагулянтного эффекта варфарина и улучшит долю времени, которое пациент проводит в целевом терапевтическом диапазоне МНО. .

Цели

А) Определить (с помощью РКИ), изменит ли переход нынешних пользователей варфарина с вечернего на утренний режим дозирования долю времени, проведенного в терапевтическом диапазоне МНО.

B) Определить (посредством поперечного анализа исходных данных), имеют ли лица, принимающие варфарин в вечернее время, с большей вариабельностью ежедневного приема витамина К во время обеда, меньшее время пребывания в терапевтическом диапазоне МНО.

C) Определить (путем проспективного анализа данных РКИ в подгруппах), зависит ли влияние времени приема варфарина на TTR (т. е. эффект перехода на утреннюю дозу) от ежедневной изменчивости потребления витамина К.

Методы

Дизайн: Проспективное рандомизированное открытое слепое исследование конечной точки (PROBE)

Население: местные семейные врачи будут набраны из двух канадских провинций, Британской Колумбии и Альберты. Эти врачи отправят письмо (от них) своим пациентам, использующим варфарин, в котором: а) описывается проект; б) Сообщает пациентам, что их врач принимает участие; и c) Предоставляет центральный контактный номер (по которому можно связаться с нашим координатором исследования) для получения дополнительной информации. Координатор исследования беседует с заинтересованными пациентами, убеждается, что они соответствуют критериям, получает письменное информированное согласие от всех пациентов, желающих быть рандомизированными, и получает исходную информацию, которая предположительно позволяет прогнозировать TTR [включая возраст ≥ 80 лет, госпитализацию за последние 6 месяцев, временное запланированное прекращение приема варфарина за последние 6 месяцев (например, для плановой операции), количество ежедневно принимаемых лекарств, ≥ 6 месяцев использования варфарина, среднее количество дней в неделю, в течение которых потребляются продукты с высоким содержанием витамина К, по самооценке, и насколько изменчиво это диетическое потребление]. Для давших согласие пациентов, которые соответствуют критериям интервью для приемлемости, семейному врачу будет предложено предоставить исследователям целевой диапазон МНО пациента, а также результаты МНО за последние 6 месяцев и даты тестирования. Это предоставит исходные данные для поперечного анализа и позволит определить критерии приемлемости последнего РКИ (то есть наличие полных и адекватных исходных данных МНО).

Вмешательство: утренний прием варфарина в сравнении с продолжительным вечерним приемом. После завершения определения приемлемости (т. после получения исходных данных МНО за 6 месяцев от семейного врача каждого пациента) подходящие пациенты, давшие согласие, будут рандомизированы со стратификацией по исходному % тестов МНО в диапазоне (<50%, 50-80%, >80%), используя переменные блоки из 2 или 4 (координатором исследования без клинических взаимодействий с пациентами) к утреннему (активная группа) или продолжению вечернего (контрольная группа) приему их варфарина. Программное обеспечение REDCap будет использоваться для выполнения рандомизации и обеспечения сокрытия распределения. Пациенты (и, следовательно, их поставщики) не будут слепы к вмешательству.

Через семь месяцев после включения каждого пациента исследователи попросят своего семейного врача предоставить нам все результаты МНО за этот период, чтобы определить исходы, указанные ниже.

Размер выборки: мы хотим продемонстрировать 20-процентное сокращение времени вне терапевтического диапазона и консервативно оценим (поскольку нет предшествующих исследований, изучающих этот результат, которые могли бы направить нас), что стандартное отклонение этой меры в два раза превышает средний эффект. (т.е. SD = 40%). Для t-критерия с распределением 1:1 по контрольной и экспериментальной группам, мощность = 0,9, альфа = 0,05, минимальная разница = 20% и SD = 40% требуемый размер выборки на группу составляет 85 (т.е. всего 170 предметов). Принимая во внимание потенциальный отсев, мы увеличим целевую аудиторию до 200 человек.

Статистический анализ:

Расчет TTR:

Терапевтический диапазон МНО для каждого пациента будет варьироваться и определяться лечащим врачом. Обычно терапевтический диапазон составляет 1 единицу (часто 2–3 или 2,5–3,5), но некоторые врачи выбирают более узкие или более широкие диапазоны (например, 3,0–3,5 или 2–3,5). Мы стандартизируем ширину всех целевых диапазонов, определив среднюю точку индивидуального целевого диапазона каждого пациента и используем верхний и нижний пределы, которые на 0,5 единицы выше и ниже этой средней точки. Например, если врач нацелен на более узкий, чем обычно, диапазон от 3,0 до 3,5, мы будем использовать среднюю точку 3,25 и предполагаем (стандартизированную ширину) целевой терапевтический диапазон от 2,75 до 3,75. Соотношение времени как в терапевтическом диапазоне, так и вне его будет определяться с использованием метода линейной интерполяции Розендаала, который (концептуально) проводит линию между последовательными значениями МНО с интервалом не более 8 недель и присваивает прогнозируемое значение МНО каждому дню в этом интервале. .

РКИ:

Все анализы будут по назначению лечить. Первичный анализ процентного изменения во времени за пределами терапевтического диапазона будет проводиться с помощью t-критерия Стьюдента, если данные распределены нормально, или с помощью U-критерия Манна-Уитни, если это не так. Вторичные анализы будут проводиться по критерию Стьюдента или U Манна-Уитни (для процентного изменения TTR и для максимального и минимального значений МНО), а также по критерию Стьюдента или точному критерию Фишера (для обоих процентов пациентов с TTR > 75% и < 60). % и основные сердечно-сосудистые события, связанные с варфарином). Подгрупповой анализ влияния на вмешательство количества дней в неделю, когда употребляются продукты с высоким содержанием витамина К, будет проводиться с учетом анализа дисперсионного анализа процентного изменения во времени за пределами терапевтического диапазона в соответствии с 3 возможными категориями количества дней в неделю потребления продуктов с высоким содержанием витамина К (менее 2, от 2 до 5 и более 5 дней в неделю). В том же анализе мы также изучим влияние на вмешательство общей оценки пациента того, насколько изменчиво его потребление продуктов с высоким содержанием витамина К. Для этого мы преобразуем 4-балльную шкалу возможных ответов в дихотомическую переменную, которая объединяет два варианта, указывающих на наиболее изменчивый рацион, и два варианта, указывающих на наименее изменчивый рацион.

Базовый перекрестный анализ:

Влияние на базовый уровень TTR количества дней в неделю, когда потребляются продукты с высоким содержанием витамина К, будет проанализировано с помощью множественной линейной регрессии с использованием исходных ковариантов, которые включают: пол, возраст ≥ 80 лет, госпитализацию за последние 6 месяцев, временное запланированное прекращение лечения. прием варфарина за последние 6 месяцев, количество ежедневно принимаемых рецептурных препаратов, менее 6 месяцев приема варфарина, каждая из 3 возможных категорий количества дней в неделю, в течение которых употребляются продукты с высоким содержанием витамина К, и дихотомическая глобальная оценка пациентом того, насколько изменчивы их характер потребления витамина К.