O efeito do horário da medicação na estabilidade da anticoagulação em usuários de varfarina: o ECR "INRange"

Fundo

VARFARINA E MONITORAMENTO DA TERAPIA ANTICOAGULANTE: A varfarina, um medicamento anticoagulante oral que interrompe a capacidade da vitamina K de ativar fatores de coagulação no fígado, tem fortes evidências de eficácia na prevenção de doenças tromboembólicas (principalmente no cenário de fibrilação atrial, coração mecânico válvulas ou tromboembolismo venoso). No entanto, também tem uma faixa terapêutica muito estreita e muitas interações medicamento/doença - com risco de distúrbios de coagulação que se destina a prevenir (por exemplo, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar) naqueles que estão "sob anticoagulação" e risco de sangramento maior como efeito colateral naqueles que estão "super anticoagulados". Por esta razão, os usuários de varfarina são rotineiramente submetidos a exames de sangue regulares que medem o tempo que o sangue leva para coagular em um ambiente padronizado em comparação com a média da população. Este teste é comumente referido como o "INR" (International Normalized Ratio) e os pacientes geralmente terão este exame de sangue medido a cada 1 a 4 semanas com decisões no mesmo dia sobre os ajustes de dose de varfarina feitos por seu clínico geral (GP) com base nisso resultado do INR do dia. Para fibrilação atrial e tromboembolismo venoso, a faixa alvo de INR é geralmente de 2,0 a 3,0 (ou seja, leva 2 a 3 vezes mais para o sangue do paciente coagular durante o uso de varfarina). Para válvulas cardíacas mecânicas, onde o risco de acidente vascular cerebral é maior, essa faixa-alvo é geralmente de 2,5 a 3,5. Infelizmente, alguns pacientes podem ter testes de INR altamente variáveis ​​e a proporção de tempo que passam na faixa terapêutica ("TTR") será relativamente baixa. Isso reduz a eficácia da terapia (se o INR for muito baixo) e coloca o paciente em risco de sangramento potencialmente fatal (se o INR for muito alto). A média geral para TTR em ambientes comunitários na literatura publicada é de 56,7% [IC 95% 51,5-62,0%], que é considerado subótimo. "Bom controle" foi descrito como TTR > 75% e novas estratégias alternativas de anticoagulação foram recomendadas quando TTR é < 60%.

A INFLUÊNCIA DA VITAMINA K NA TERAPIA DE WARFARINA: A vitamina K, que as plantas usam no processo de fotossíntese, é encontrada principalmente em vegetais de folhas verdes (principalmente couve, espinafre, brócolis, alface e couve de Bruxelas). É um cofator essencial usado pelo fígado para "ativar" os fatores de coagulação que ele libera no sangue. A vitamina K tem uma meia-vida muito curta no corpo (aproximadamente 2 horas e meia) e passa por uma forma ativa (no que diz respeito à sua capacidade de "ativar" fatores de coagulação) e inativa no fígado. A varfarina atua impedindo uma das etapas intermediárias necessárias para converter a forma inativa da vitamina K de volta à forma ativa e, portanto, reduz a quantidade de fator de coagulação ativado disponível. Quando a vitamina K é ingerida pela primeira vez, entretanto, ela está em uma forma facilmente ativada, sobre a qual a varfarina tem pouco efeito. Como resultado, o consumo de alimentos ricos em vitamina K pode neutralizar o efeito da varfarina e o consumo altamente variável desses alimentos pode causar variabilidade INR clinicamente importante em alguns indivíduos. Normalmente, alimentos com baixo teor de vitamina K são consumidos pela manhã e refeições altamente variáveis ​​com vitamina K são consumidas no jantar.

A INFLUÊNCIA POTENCIAL DO HORÁRIO DA INGESTÃO DE WARFARINA NA TERAPIA ANTICOAGULANTE: A varfarina tem uma meia-vida longa (36 a 42 horas) e, como resultado, é geralmente assumido pelos médicos que a hora do dia em que é ingerida não afetará sua eficácia. Embora alguns pacientes tomem pela manhã, geralmente a varfarina é tomada na hora do jantar (ou mais tarde à noite), para que os resultados de cada teste de INR possam ser comunicados ao paciente a tempo para ajustes de dose (se houver) no mesmo dia . No entanto, a varfarina atua no fígado e imediatamente após a ingestão (como é o caso de todas as substâncias ingeridas) TODA a varfarina ingerida é entregue diretamente ao fígado pelo sangue portal. É concebível que, como a varfarina transita primeiro pelo fígado, pode haver um importante "efeito de primeira passagem" que tornaria a atividade da varfarina maior no momento em que é ingerida (em comparação com algumas horas depois, quando a droga é distribuída pelo resto do organismo). corpo). Até hoje, essa possibilidade nunca foi explorada. Se existisse um efeito de primeira passagem, é concebível que a ingestão de varfarina no jantar (ao mesmo tempo que a ingestão da maior e mais variável quantidade diária de vitamina K facilmente ativada) possa induzir uma variabilidade indesejável no que pode ser o período de maior atividade da varfarina. Dado que a vitamina K tem uma meia-vida tão curta, tomar varfarina pela manhã (quando se esperaria uma atividade consistentemente baixa da vitamina K) pode produzir um efeito de primeira passagem mais consistente (se houver) e, como resultado, um INR mais estável.

hipóteses

A) Pela manhã, em comparação com a noite, a administração de varfarina produzirá um efeito anticoagulante mais consistente e melhorará a proporção de tempo que um paciente passa na faixa terapêutica alvo de INR.

B) Um consumo diário menos variável (em oposição a semanal) de vitamina K no jantar, consistentemente alto ou consistentemente baixo, reduzirá a variabilidade no efeito anticoagulante da varfarina e melhorará a proporção de tempo que um paciente passa na faixa terapêutica alvo de INR .

Objetivos

A) Determinar (por ECR) se a mudança dos usuários atuais de varfarina da administração noturna para a matinal alterará a proporção de tempo gasto na faixa terapêutica de INR.

B) Determinar (pela análise transversal dos dados basais) se os usuários noturnos de varfarina com maior variabilidade na ingestão diária de vitamina K na hora do jantar têm um tempo menor na faixa terapêutica de INR.

C) Determinar (por análise prospectiva de subgrupo de dados RCT) se o efeito do tempo de varfarina no TTR (ou seja, o efeito da mudança para a dosagem matinal) é influenciado pela variabilidade diária no consumo de vitamina K.

Métodos

Projeto: Estudo Prospectivo Randomizado, Aberto e Cego (PROBE)

População: Médicos de família comunitários serão recrutados em duas províncias canadenses, British Columbia e Alberta. Esses médicos enviarão uma carta (deles) para seus pacientes em uso de varfarina que: a) Descreve o projeto; b) Avisa aos pacientes que seu médico está participando; e c) Fornece um número de contato central (que chega ao nosso coordenador de estudo) para mais informações. O coordenador do estudo dialoga com os pacientes interessados, garante que sejam elegíveis, obtém o consentimento informado por escrito de todos os pacientes que desejam ser randomizados e obtém informações basais presumidas como preditivas de TTR [incluindo idade ≥ 80 anos, hospitalização nos últimos 6 meses, interrupção planejada temporária de varfarina nos últimos 6 meses (por exemplo, para cirurgia eletiva), número de medicamentos prescritos diariamente, ≥ 6 meses de uso de varfarina, o número médio autorreferido de dias por semana em que alimentos ricos em vitamina K são consumidos, e quão variável é esse consumo dietético]. Para pacientes consentidos que atendem aos critérios de entrevista para elegibilidade, o médico de família será solicitado a fornecer aos investigadores a faixa alvo de INR do paciente e seus últimos 6 meses de resultados de INR e datas de teste. Isso fornecerá dados de linha de base para a análise transversal e permitirá a determinação dos últimos critérios de elegibilidade do RCT (que é a disponibilidade de dados INR de linha de base completos e adequados).

Intervenção: ingestão matinal de varfarina versus ingestão continuada à noite. Ao concluir a determinação de elegibilidade (ou seja, após receber 6 meses de dados iniciais de INR do médico de família de cada paciente) os pacientes elegíveis consentidos serão randomizados com estratificação por % inicial de testes de INR na faixa (<50%, 50-80%, >80%), usando blocos variáveis ​​de 2 ou 4 (por um coordenador do estudo sem interações clínicas com o paciente), para ingestão matinal (braço ativo) ou à noite (braço controle) continuada de sua varfarina. O software REDCap será usado para realizar a randomização e garantir a ocultação da alocação. Os pacientes (e, portanto, seus provedores) não serão cegos para a intervenção.

Sete meses após a inscrição de cada paciente, os investigadores solicitarão ao médico de família que nos forneça todos os resultados de INR desse período para determinar os resultados especificados abaixo.

Tamanho da amostra: Desejamos demonstrar uma redução de 20% no tempo fora da faixa terapêutica e estimaremos de forma conservadora (uma vez que não há estudos anteriores explorando esse resultado para nos guiar) que o desvio padrão dessa medida é o dobro do efeito médio (ou seja SD = 40%). Para um teste t com alocação de 1:1 para grupos de controle e experimentais, poder = 0,9, alfa = 0,05, diferença mínima = 20% e SD = 40%, o tamanho da amostra necessário por grupo é 85 (ou seja, 170 indivíduos no total). Prevendo possíveis desistências, aumentaremos nossa meta de inscrição para 200 disciplinas.

Análise estatística:

Cálculo do TTR:

A faixa INR terapêutica para cada paciente variará e será determinada pelo médico assistente. Normalmente, a faixa terapêutica é de 1 unidade de largura (geralmente 2 - 3 ou 2,5 - 3,5), mas alguns médicos escolherão faixas mais estreitas ou mais amplas (por exemplo, 3,0 - 3,5 ou 2 - 3,5). Padronizaremos a largura de todas as faixas-alvo determinando o ponto médio da faixa-alvo individual de cada paciente e usaremos os limites superior e inferior que são 0,5 unidades acima e abaixo desse ponto médio. Por exemplo, se um médico tem como alvo um intervalo mais estreito do que o normal de 3,0 a 3,5, usaremos um ponto médio de 3,25 e assumiremos um intervalo terapêutico alvo (largura padronizada) de 2,75 a 3,75. A proporção de tempo dentro e fora da faixa terapêutica será determinada usando o método de interpolação linear de Rosendaal, que (conceitualmente) desenha uma linha entre os valores sequenciais de INR com não mais de 8 semanas de intervalo e atribui um valor de INR projetado para todos os dias nesse intervalo .

RCT:

Todas as análises serão por intenção de tratar. A análise primária da alteração percentual no tempo fora do intervalo terapêutico será feita pelo teste t de Student se os dados parecerem distribuídos normalmente ou pelo teste U de Mann Whitney se não for. As análises secundárias serão pelo teste t de Student ou Mann Whitney U (para variação percentual de TTR e para valores máximos e mínimos de INR) e pelo teste t de Student ou exato de Fisher (para ambas as porcentagens de pacientes com TTR > 75% & < 60 % e eventos cardiovasculares graves relacionados com a varfarina). Será realizada uma análise de subgrupo da influência na intervenção do número de dias por semana em que alimentos ricos em vitamina K são ingeridos, observando uma análise ANOVA de % de mudança no tempo fora da faixa terapêutica de acordo com 3 categorias possíveis para o número de dias por semana de consumo de alimentos ricos em vitamina K (sendo menos de 2, 2 a 5 e mais de 5 dias por semana). Na mesma análise, também examinaremos o efeito sobre a intervenção da avaliação global do paciente de quão variável é seu consumo de alimentos ricos em vitamina K. Para isso, converteremos a escala de 4 pontos de respostas possíveis em uma variável dicotômica que combina as duas opções que indicam a dieta mais variável e as duas opções que indicam a dieta menos variável.

Análise transversal de linha de base:

O efeito no TTR basal do número de dias por semana em que alimentos ricos em vitamina K são consumidos será analisado com regressão linear múltipla usando covariáveis ​​basais que incluem: sexo, idade ≥ 80 anos, hospitalização nos últimos 6 meses, descontinuação planejada temporária de varfarina nos últimos 6 meses, número de medicamentos prescritos diariamente, < 6 meses de uso de varfarina, cada uma das 3 categorias possíveis para o número de dias por semana consumindo alimentos ricos em vitamina K e a avaliação global dicotômica do paciente de quão variável é sua padrão de consumo de vitamina K é.