Vliv načasování medikace na antikoagulační stabilitu u uživatelů warfarinu: RCT „INRange“

Pozadí

WARFARIN A MONITOROVÁNÍ ANTIKOAGULACE TERAPIE: Warfarin, perorální antikoagulační lék, který narušuje schopnost vitaminu K aktivovat srážecí faktory v játrech, má silné důkazy o účinnosti v prevenci tromboembolické choroby (zejména při fibrilaci síní, mechanickém srdečním selhání). chlopně nebo žilní tromboembolismus). Má však také velmi úzký terapeutický rozsah a mnoho lékových/nemocných interakcí – s rizikem poruch srážlivosti má zabránit (např. mozková mrtvice, plicní embolie) u těch, kteří jsou „pod antikoagulací“ a riziko velkého krvácení jako vedlejšího účinku u těch, kteří jsou „nadměrně antikoagulováni“. Z tohoto důvodu uživatelé warfarinu běžně podstupují pravidelné krevní testy, které měří dobu, po kterou se jejich krev srazí ve standardizovaném prostředí ve srovnání s průměrem populace. Tento test se běžně označuje jako „INR“ (International Normalized Ratio) a pacientům bude tento krevní test běžně měřen každé 1 až 4 týdny, přičemž jejich praktický lékař (GP) na základě toho rozhodne ve stejný den o úpravě dávky warfarinu. denní výsledek INR. Pro fibrilaci síní a žilní tromboembolismus je cílový rozsah INR obvykle 2,0 až 3,0 (tj. srážení krve pacienta při warfarinu trvá 2 až 3krát déle). U mechanických srdečních chlopní, kde je riziko mrtvice vyšší, je toto cílové rozmezí obvykle 2,5 až 3,5. Bohužel někteří pacienti mohou mít vysoce variabilní testy INR a podíl času, který stráví v terapeutickém rozmezí ("TTR"), bude relativně nízký. To snižuje účinnost terapie (pokud je INR příliš nízké) a vystavuje pacienta riziku potenciálně život ohrožujícího krvácení (pokud je INR příliš vysoké). Celkový průměr TTR v komunitním prostředí v publikované literatuře je 56,7 % [95 % CI 51,5-62,0 %], což je považováno za suboptimální. „Dobrá kontrola“ byla popsána jako TTR > 75 % a byly doporučeny novější alternativní antikoagulační strategie, když je TTR < 60 %.

VLIV VITAMINU K NA WARFARINOVOU TERAPII: Vitamin K, který rostliny využívají v procesu fotosyntézy, se nachází převážně v zelené listové zelenině (zejména v kapustě, špenátu, brokolici, salátu a růžičkové kapustě). Je to nezbytný kofaktor používaný játry k „aktivaci“ srážecích faktorů, které uvolňuje do krve. Vitamín K má v těle velmi krátký poločas (přibližně 2 ½ hodiny) a prochází aktivní (pokud jde o jeho schopnost „aktivovat“ srážecí faktory) a neaktivní formou v játrech. Warfarin působí tak, že zabraňuje jednomu z mezikroků nutných k přeměně neaktivní formy vitaminu K zpět na aktivní formu, a tím snižuje množství dostupného aktivovaného faktoru srážení. Při prvním požití vitamínu K je však ve snadno aktivovatelné formě, na kterou má warfarin malý účinek. V důsledku toho může konzumace potravin s vysokým obsahem vitamínu K působit proti účinku warfarinu a vysoce variabilní konzumace těchto potravin může u některých jedinců způsobit klinicky významnou variabilitu INR. Nejčastěji se potraviny s nízkým obsahem vitaminu K konzumují ráno a jídla obsahující vysoce variabilní vitamin K se konzumují při večeři.

POTENCIÁLNÍ VLIV NAČASOVÁNÍ POŽITÍ WARFARINU NA ANTIKOAGULAČNÍ TERAPII: Warfarin má dlouhý poločas rozpadu (36 až 42 hodin) a v důsledku toho lékaři obecně předpokládají, že denní doba, kdy je požit, neovlivní jeho účinnost. Ačkoli jej někteří pacienti budou užívat ráno, nejčastěji se warfarin užívá při večeři (nebo později večer), takže výsledky každého testu INR mohou být pacientovi sděleny včas, aby bylo možné upravit dávku (pokud existuje) tentýž den. . Warfarin však působí na játra a bezprostředně po požití (jako je tomu u všech požitých látek) je VŠECHNY požitý warfarin dodáván přímo do jater portální krví. Je možné, že protože warfarin prochází nejprve játry, mohlo by dojít k důležitému „efektu prvního průchodu“, který by zvýšil aktivitu warfarinu v době, kdy je požit (ve srovnání s několika hodinami později, kdy je lék distribuován do zbytku tělo). Dodnes tato možnost nebyla nikdy prozkoumána. Pokud by existoval efekt prvního průchodu játry, je možné, že požití warfarinu při večeři (ve stejnou dobu jako požití největšího a nejvíce variabilního denního množství snadno aktivovaného vitamínu K) může vyvolat nežádoucí variabilitu v období největšího aktivita warfarinu. Vzhledem k tomu, že vitamín K má tak krátký poločas rozpadu, užívání warfarinu ráno (kdy by se dalo očekávat trvale nízkou aktivitu vitamínu K) může vyvolat konzistentnější efekt prvního průchodu (pokud existuje) a ve výsledku stabilnější INR.

Hypotézy

A) Ráno ve srovnání s večerem vyvolá podání warfarinu konzistentnější antikoagulační účinek a zlepší poměr času, který pacient stráví v cílovém terapeutickém rozmezí INR.

B) Méně proměnlivá denní (na rozdíl od týdenní) dietní konzumace vitaminu K při večeři, ať už trvale vysoká nebo trvale nízká, sníží variabilitu antikoagulačního účinku warfarinu a zlepší podíl času, který pacient stráví v cílovém terapeutickém rozmezí INR .

Cíle

A) Zjistit (pomocí RCT), zda změna současných uživatelů warfarinu z večerního na ranní dávkování změní poměr času stráveného v terapeutickém rozmezí INR.

B) Zjistit (průřezovou analýzou výchozích dat), zda večerní uživatelé warfarinu s větší variabilitou v denním příjmu vitaminu K v době večeře mají nižší čas v terapeutickém rozmezí INR.

C) Určit (prospektivní analýzou podskupiny dat RCT), zda je vliv načasování warfarinu na TTR (tj. účinek změny na ranní dávkování) ovlivněn každodenní variabilitou spotřeby vitaminu K.

Metody

Design: Prospektivní randomizovaná studie s otevřeným slepým koncovým bodem (PROBE).

Populace: Komunitní rodinní lékaři se budou rekrutovat ze dvou kanadských provincií, Britské Kolumbie a Alberty. Tito lékaři pošlou (od nich) svému warfarinu s pacienty dopis, který: a) popisuje projekt; b) Dává pacientům vědět, že se jejich lékař účastní; a c) poskytuje centrální kontaktní číslo (které se dostane k našemu studijnímu koordinátorovi) pro další informace. Koordinátor studie vede dialog se zainteresovanými pacienty, zajišťuje, že jsou způsobilí, získává písemný informovaný souhlas od všech pacientů, kteří chtějí být randomizováni, a získává základní informace, o nichž se předpokládá, že jsou prediktivní pro TTR [včetně věku ≥ 80 let, hospitalizace v posledních 6 měsících, dočasné plánované vysazení warfarinu v posledních 6 měsících (např. kvůli plánované operaci), počet denních léků na předpis, ≥ 6 měsíců užívání warfarinu, průměrný počet dní v týdnu, kdy se konzumují potraviny s vysokým obsahem vitaminu K, a jak proměnlivá je tato dietní spotřeba]. U souhlasných pacientů, kteří splňují kritéria pohovoru pro způsobilost, bude rodinný lékař požádán, aby vyšetřovatelům poskytl cílové rozmezí INR pacienta a jeho výsledky INR za posledních 6 měsíců a data testů. To poskytne základní data pro průřezovou analýzu a umožní stanovení posledních kritérií způsobilosti RCT (což je dostupnost úplných a adekvátních výchozích dat INR).

Intervence: Ranní požití warfarinu versus pokračující večerní požití. Po dokončení určení způsobilosti (tj. po obdržení 6měsíčních výchozích dat INR od rodinného lékaře každého pacienta) budou souhlasní vhodní pacienti randomizováni se stratifikací podle výchozích % testů INR v rozmezí (<50 %, 50-80 %, >80 %), s použitím variabilních bloků po 2 nebo 4 (koordinátorem studie bez interakcí s klinickými pacienty) buď ráno (aktivní rameno) nebo pokračujícím večerním (kontrolní rameno) požitím jejich warfarinu. K provedení randomizace a zajištění utajení alokace bude použit software REDCap. Pacienti (a potažmo jejich poskytovatelé) nebudou vůči intervenci zaslepeni.

Sedm měsíců po zařazení každého pacienta vyšetřovatelé požádají svého rodinného lékaře, aby nám poskytl všechny výsledky INR za dané období, aby bylo možné určit výsledky specifikované níže.

Velikost vzorku: Chceme být schopni prokázat 20% zkrácení času mimo terapeutické rozmezí a konzervativně odhadneme (protože neexistují žádné předchozí studie zkoumající tento výsledek, které by nás vedly), že standardní odchylka tohoto měření je dvojnásobkem průměrného účinku (tj. SD = 40 %). Pro t-test s alokací 1:1 do kontrolní a experimentální skupiny, síla = 0,9, alfa = 0,05, minimální rozdíl = 20 % a SD = 40 % je požadovaná velikost vzorku na skupinu 85 (tj. celkem 170 subjektů). V případě potenciálních předčasných odchodů zvýšíme náš cílový počet na 200 subjektů.

Statistická analýza:

Výpočet TTR:

Terapeutický rozsah INR pro každého pacienta se bude lišit a určí jej ošetřující lékař. Terapeutický rozsah je typicky 1 jednotka široká (často 2-3 nebo 2,5-3,5), ale někteří lékaři zvolí užší nebo širší rozsahy (např. 3,0 - 3,5 nebo 2 - 3,5). Budeme standardizovat šířku všech cílových rozsahů tak, že určíme střední bod individuálního cílového rozsahu každého pacienta a použijeme horní a dolní limity, které jsou 0,5 jednotky nad a pod tímto středem. Pokud se například lékař zaměřuje na užší než normální rozsah 3,0 až 3,5, použijeme střední bod 3,25 a předpokládáme (standardizovaná šířka) cílový terapeutický rozsah 2,75 až 3,75. Poměr času v terapeutickém rozmezí i mimo něj bude určen pomocí metody lineární interpolace Rosendaal, která (koncepčně) nakreslí čáru mezi sekvenčními hodnotami INR s odstupem maximálně 8 týdnů a každému dni v tomto intervalu přiřadí předpokládanou hodnotu INR. .

RCT:

Všechny analýzy budou záměrně léčit. Primární analýza procentuální změny v čase mimo terapeutické rozmezí bude provedena Studentovým t-testem, pokud data vypadají normálně distribuovaná, nebo Mann Whitney U testem, pokud tomu tak není. Sekundární analýzy budou provedeny Studentovým t nebo Mann Whitney U (pro procentuální změnu TTR a pro maximální a minimální hodnoty INR) a Studentovým t nebo Fisherovým přesným testem (pro obě procenta pacientů s TTR > 75 % a < 60 % a velké kardiovaskulární příhody související s warfarinem). Bude provedena podskupinová analýza vlivu počtu dnů v týdnu, kdy jsou přijímány potraviny s vysokým obsahem vitaminu K, na zásah na základě analýzy ANOVA % změny v čase mimo terapeutické rozmezí podle 3 možných kategorií počtu dny v týdnu konzumace potravin s vysokým obsahem vitamínu K (které jsou méně než 2, 2 až 5 a více než 5 dní v týdnu). Ve stejné analýze budeme také zkoumat vliv celkového hodnocení pacienta na to, jak proměnlivá je jeho konzumace potravin s vysokým obsahem vitamínu K, na intervenci. Za tímto účelem převedeme 4bodovou škálu možných odpovědí na dichotomickou proměnnou, která kombinuje dvě možnosti označující nejvíce variabilní dietu a dvě možnosti označující nejméně variabilní dietu.

Základní průřezová analýza:

Účinek na výchozí TTR počtu dní v týdnu, kdy jsou konzumovány potraviny s vysokým obsahem vitaminu K, bude analyzován pomocí vícenásobné lineární regrese pomocí základních kovariát, které zahrnují: pohlaví, věk ≥ 80 let, hospitalizaci v posledních 6 měsících, dočasné plánované přerušení warfarinu za posledních 6 měsíců, počet denně předepsaných léků, < 6 měsíců užívání warfarinu, každá ze 3 možných kategorií pro počet dní v týdnu konzumujících potraviny s vysokým obsahem vitamínu K a dichotomické globální hodnocení pacienta, jak variabilní je jejich vzorec spotřeby vitaminu K je.