服药时机对华法林使用者抗凝稳定性的影响：“INRange”随机对照试验

背景

华法林和抗凝治疗的监测：华法林是一种口服抗凝药物，可破坏维生素 K 在肝脏中激活凝血因子的能力，有强有力的证据证明它能有效预防血栓栓塞性疾病（最显着的是心房颤动、机械心脏的情况）瓣膜或静脉血栓栓塞）。 然而，它也有非常狭窄的治疗范围和许多药物/疾病的相互作用 - 具有它旨在预防的凝血障碍的风险（例如 中风、肺栓塞）在那些“抗凝不足”的人中，而在那些“抗凝过度”的人中有大出血的副作用风险。 出于这个原因，华法林使用者通常会定期接受血液检查，以测量他们的血液在标准化环境中凝结所需的时间，并与人群平均水平进行比较。 该测试通常称为“INR”（国际标准化比值），患者通常每 1 至 4 周进行一次血液测试，全科医生 (GP) 会根据该结果在同一天决定调整华法林剂量当天的 INR 结果。 对于心房颤动和静脉血栓栓塞症，目标 INR 范围通常为 2.0 至 3.0（即服用华法林时患者的血液凝结时间要长 2 至 3 倍）。 对于中风风险较高的机械心脏瓣膜，该目标范围通常为 2.5 至 3.5。 不幸的是，一些患者的 INR 测试可能变化很大，并且他们在治疗范围内花费的时间比例（“TTR”）将相对较低。 这会降低治疗的有效性（如果 INR 太低）并使患者面临可能危及生命的出血风险（如果 INR 太高）。 已发表文献中社区环境中 TTR 的总体平均值为 56.7% [95%CI 51.5-62.0%]， 这被认为是次优的。 “良好控制”被描述为 TTR > 75%，当 TTR < 60% 时，推荐使用更新的替代抗凝策略。

维生素 K 对华法林治疗的影响：植物在光合作用过程中使用的维生素 K 主要存在于绿叶蔬菜中（最著名的是羽衣甘蓝、菠菜、西兰花、生菜和抱子甘蓝）。 它是肝脏用来“激活”它释放到血液中的凝血因子的重要辅助因子。 维生素 K 在体内的半衰期非常短（大约 2.5 小时），并在肝脏中以活性（就其“激活”凝血因子的能力而言）和非活性形式循环。 华法林通过阻止将非活性形式的维生素 K 转化回活性形式所必需的中间步骤之一起作用，因此它减少了可用的活化凝血因子的量。 然而，当维生素 K 首次被摄入时，它处于一种容易激活的形式，华法林对此几乎没有影响。 因此，食用含高维生素 K 的食物可以抵消华法林的作用，并且食用这些食物的高度可变可能会导致某些个体具有临床意义的 INR 变异性。 最典型的是，早上吃含维生素 K 含量低的食物，晚餐吃含维生素 K 含量高的食物。

服用华法林的时间对抗凝治疗的潜在影响：华法林的半衰期很长（36 至 42 小时），因此，临床医生通常认为服用时间不会影响其疗效功效。 尽管一些患者会在早上服用，但最常见的是在晚餐时间（或晚上晚些时候）服用华法林，以便可以及时将每次 INR 测试的结果告知患者，以便在同一天调整剂量（如果有的话） . 然而，华法林作用于肝脏并在摄入后立即起作用（与所有摄入的物质一样），所有摄入的华法林都通过门静脉血直接输送到肝脏。 可以想象，由于华法林首先通过肝脏，因此可能存在重要的“首过效应”，使华法林的活性在摄入前后达到最大（与几小时后药物分布到全身其他部位相比）身体）。 迄今为止，这种可能性从未被探索过。 如果确实存在首过效应，可以想象在晚餐时摄入华法林（与摄入当天最大量和变化最大的容易激活的维生素 K 的时间相同），可能会在可能是最大摄入量的时间段内引起不良变化华法林活性。 鉴于维生素 K 的半衰期如此之短，在早上服用华法林（当人们预计维生素 K 活性持续较低时）可能会产生更一致的首过效应（如果存在的话），并因此获得更稳定的 INR。

假设

A) 与晚上相比，早上服用华法林会产生更一致的抗凝作用，并改善患者在目标治疗 INR 范围内花费的时间比例。

B) 晚餐时每日（相对于每周）膳食维生素 K 消耗量的变化较小，无论是持续高还是持续低，都会减少华法林抗凝作用的变异性，并提高患者在目标治疗 INR 范围内花费的时间比例.

目标

A) 确定（通过随机对照试验）将当前服用华法林的使用者从晚上服药改为早上服药是否会改变处于治疗性 INR 范围内的时间比例。

B) 确定（通过基线数据的横断面分析）每天晚餐时间维生素 K 摄入量变化较大的晚间华法林使用者是否在治疗 INR 范围内有更短的时间。

C) 确定（通过随机对照试验数据的前瞻性亚组分析）华法林给药时间对 TTR 的影响（即改变为早晨给药的影响）是否受维生素 K 消耗的每日变异性影响。

方法

设计：前瞻性随机开放盲终点 (PROBE) 研究

人群：社区家庭医生将从加拿大不列颠哥伦比亚省和阿尔伯塔省两个省招募。 这些医生将（从他们那里）向使用华法林的患者发送一封信，其中： a) 描述该项目； b) 让患者知道他们的医生正在参与； c) 提供中央联系电话（联系我们的研究协调员）以获取更多信息。 研究协调员与感兴趣的患者对话，确保他们符合条件，获得所有愿意随机分组的患者的书面知情同意书，并获得假定可预测 TTR 的基线信息 [包括年龄 ≥ 80 岁，最近 6 个月内住院，在过去 6 个月内临时计划停用华法林（例如择期手术），每日处方药的数量，≥ 6 个月的华法林使用，自我报告的平均每周食用含高维生素 K 食物的天数，以及这种饮食消费的变化程度]。 对于符合访谈资格标准的同意患者，家庭医生将被要求向研究者提供患者的目标 INR 范围及其最近 6 个月的 INR 结果和测试日期。 这将为横断面分析提供基线数据，并允许确定最后的 RCT 资格标准（即完整和充分的基线 INR 数据的可用性）。

干预：早上服用华法林与持续晚上服用。 完成资格确定后（即 在从每位患者的家庭医生那里收到 6 个月的基线 INR 数据后）同意的合格患者将根据 INR 测试的基线百分比在范围内（<50%、50-80%、>80%）进行随机分层，使用变量块 2或 4（由没有临床患者互动的研究协调员）在早上（活性组）或晚上（控制组）继续服用他们的华法林。 REDCap 软件将用于执行随机化并确保分配隐藏。 患者（以及他们的提供者）不会对干预视而不见。

在每个患者入组七个月后，研究人员将要求他们的家庭医生向我们提供该期间的所有 INR 结果，以确定下面指定的结果。

样本量：我们希望能够证明超出治疗范围的时间减少 20%，并将保守估计（因为之前没有研究探索这一结果来指导我们）该措施的标准差是平均效果的两倍（IE。 标准差 = 40%)。 对于以 1:1 分配给控制组和实验组的 t 检验，功效 = 0.9，alpha = 0.05，最小差异 = 20% 和 SD = 40%，每组所需的样本量为 85（即 共 170 个科目）。 考虑到潜在的辍学率，我们会将目标招生人数增加到 200 个。

统计分析：

计算 TTR：

每个患者的治疗 INR 范围会有所不同，并由治疗医师确定。 通常，治疗范围是 1 个单位宽（通常是 2 - 3，或 2.5 - 3.5），但一些医生会选择更窄或更宽的范围（例如 3.0 - 3.5，或 2 - 3.5）。 我们将通过确定每个患者个体目标范围的中点并使用高于和低于该中点 0.5 个单位的上限和下限来标准化所有目标范围的宽度。 例如，如果医生的目标范围比正常的 3.0 到 3.5 更窄，我们将使用 3.25 的中点并假设（标准化宽度）目标治疗范围为 2.75 到 3.75。 治疗范围内和治疗范围外的时间比例将使用 Rosendaal 的线性插值法确定，该方法（概念上）在间隔不超过 8 周的连续 INR 值之间画一条线，并为该间隔内的每一天分配一个预计的 INR 值.

随机对照试验：

所有分析都将通过意向治疗。 如果数据呈正态分布，则对超出治疗范围的时间百分比变化的主要分析将通过学生 t 检验进行，如果不是，则通过 Mann Whitney U 检验进行。 二次分析将通过 Student's t 或 Mann Whitney U（对于 TTR 的百分比变化以及最大和最小 INR 值），以及通过 Student's t 或 Fisher's 精确检验（对于 TTR > 75% 和 < 60 的患者的两个百分比） %，以及与华法林相关的主要心血管事件）。 将对每周摄入高维生素 K 食物的天数对干预措施的影响进行亚组分析，根据 3 个可能类别的数量，查看治疗范围外时间变化百分比的方差分析每周食用含高维生素 K 食物的天数（每周少于 2 天、2 至 5 天和大于 5 天）。 在同一分析中，我们还将检查患者对他们摄入含高维生素 K 的食物的变化程度的整体评估对干预的影响。 为此，我们将可能的反应的 4 分制量表转换为二分变量，该变量结合了表示最可变饮食的两个选项和表示最小可变饮食的两个选项。

基线横截面分析：

每周消耗高维生素 K 食物的天数对基线 TTR 的影响将使用基线协变量进行多元线性回归分析，其中包括：性别、年龄 ≥ 80 岁、最近 6 个月内住院、临时计划停药过去 6 个月内服用华法林的次数、每日处方药的数量、<6 个月的华法林使用时间、每周食用含高维生素 K 食物的天数的 3 种可能类别中的每一种，以及患者对他们的变化程度的二分法总体评估维生素 K 的消耗模式是。