Die Wirkung des Medikationszeitpunkts auf die Antikoagulationsstabilität bei Benutzern von Warfarin: Die RCT „INRange“.

Hintergrund

WARFARIN UND DIE ÜBERWACHUNG DER ANTIKOAGULATIONSTHERAPIE: Warfarin, ein orales Antikoagulans, das die Fähigkeit von Vitamin K stört, Gerinnungsfaktoren in der Leber zu aktivieren, hat starke Beweise für die Wirksamkeit bei der Prävention von thromboembolischen Erkrankungen (insbesondere bei Vorhofflimmern, mechanischem Herz). Herzklappen oder venöse Thromboembolie). Allerdings hat es auch eine sehr enge therapeutische Breite und viele Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Krankheiten - mit dem Risiko der Gerinnungsstörungen, die es verhindern soll (z. Schlaganfall, Lungenembolie) bei Patienten, die „unter Antikoagulation“ stehen, und das Risiko schwerer Blutungen als Nebenwirkung bei Patienten, die „über Antikoagulation“ sind. Aus diesem Grund unterziehen sich Warfarin-Konsumenten routinemäßig regelmäßigen Bluttests, bei denen die Gerinnungszeit ihres Blutes in einem standardisierten Rahmen im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt gemessen wird. Dieser Test wird allgemein als „INR“ (International Normalized Ratio) bezeichnet, und bei Patienten wird dieser Bluttest üblicherweise alle 1 bis 4 Wochen gemessen, wobei ihr Hausarzt (GP) auf dieser Grundlage noch am selben Tag Entscheidungen über die Anpassung der Warfarin-Dosis trifft INR-Ergebnis des Tages. Bei Vorhofflimmern und venöser Thromboembolie liegt der Ziel-INR-Bereich normalerweise bei 2,0 bis 3,0 (d. h. es dauert 2- bis 3-mal länger, bis das Blut des Patienten unter Warfarin gerinnt). Bei mechanischen Herzklappen, bei denen das Schlaganfallrisiko höher ist, liegt dieser Zielbereich üblicherweise bei 2,5 bis 3,5. Leider können einige Patienten sehr variable INR-Tests haben und der Anteil der Zeit, die sie im therapeutischen Bereich ("TTR") verbringen, wird relativ gering sein. Dies verringert die Wirksamkeit der Therapie (bei zu niedrigem INR) und setzt den Patienten dem Risiko potenziell lebensbedrohlicher Blutungen aus (bei zu hohem INR). Der Gesamtdurchschnitt für TTR in Gemeinschaftsumgebungen in der veröffentlichten Literatur beträgt 56,7 % [95 %-KI 51,5–62,0 %], was als suboptimal angesehen wird. „Gute Kontrolle“ wurde als TTR > 75 % beschrieben und neuere alternative Antikoagulationsstrategien wurden empfohlen, wenn TTR < 60 % ist.

DER EINFLUSS VON VITAMIN K AUF DIE WARFARIN-THERAPIE: Vitamin K, das Pflanzen im Prozess der Photosynthese verwenden, findet sich größtenteils in grünem Blattgemüse (vor allem Grünkohl, Spinat, Brokkoli, Kopfsalat und Rosenkohl). Es ist ein essentieller Cofaktor, der von der Leber verwendet wird, um die Gerinnungsfaktoren zu „aktivieren“, die sie ins Blut freisetzt. Vitamin K hat eine sehr kurze Halbwertszeit im Körper (ungefähr 2 ½ Stunden) und durchläuft in der Leber eine aktive (insofern seine Fähigkeit, Gerinnungsfaktoren zu „aktivieren“) und eine inaktive Form. Warfarin wirkt, indem es einen der Zwischenschritte verhindert, die notwendig sind, um die inaktive Form von Vitamin K wieder in die aktive Form umzuwandeln, und reduziert somit die Menge an verfügbarem aktiviertem Gerinnungsfaktor. Wenn Vitamin K jedoch zum ersten Mal eingenommen wird, liegt es in einer leicht aktivierbaren Form vor, auf die Warfarin wenig Wirkung hat. Infolgedessen kann der Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Vitamin-K-Gehalt der Wirkung von Warfarin entgegenwirken, und ein stark schwankender Verzehr dieser Lebensmittel kann bei einigen Personen zu klinisch bedeutsamen INR-Variabilitäten führen. Typischerweise werden morgens Lebensmittel mit niedrigem Vitamin-K-Gehalt verzehrt, und sehr unterschiedliche Vitamin-K-haltige Mahlzeiten werden zum Abendessen verzehrt.

DER MÖGLICHE EINFLUSS DES ZEITPUNKS DER WARFARIN-EINNAHME AUF DIE ANTIKOAGULATIONSTHERAPIE: Warfarin hat eine lange Halbwertszeit (36 bis 42 Stunden) und daher wird allgemein von Ärzten angenommen, dass die Tageszeit, zu der es eingenommen wird, die Halbwertszeit nicht beeinflusst Wirksamkeit. Obwohl einige Patienten es morgens einnehmen, wird Warfarin am häufigsten zum Abendessen (oder später am Abend) eingenommen, damit die Ergebnisse von jedem INR-Test dem Patienten rechtzeitig für Dosisanpassungen (falls vorhanden) am selben Tag mitgeteilt werden können . Warfarin wirkt jedoch auf die Leber und unmittelbar nach der Einnahme (wie es bei allen aufgenommenen Substanzen der Fall ist) wird das GESAMTE aufgenommene Warfarin durch das Pfortaderblut direkt an die Leber abgegeben. Da Warfarin zuerst die Leber passiert, könnte es möglicherweise einen wichtigen „First-Pass-Effekt“ geben, der die Warfarin-Aktivität zum Zeitpunkt der Einnahme am größten macht (im Vergleich zu ein paar Stunden später, wenn das Medikament im Rest des Körpers verteilt wird). Karosserie). Bis heute wurde diese Möglichkeit nie untersucht. Wenn ein First-Pass-Effekt bestand, ist es denkbar, dass die Einnahme von Warfarin zum Abendessen (zur gleichen Zeit wie die Einnahme der größten und am stärksten schwankenden Menge an leicht aktivierbarem Vitamin K des Tages) zu einer unerwünschten Variabilität in der möglicherweise größten Zeit führen kann Warfarin-Aktivität. Angesichts der Tatsache, dass Vitamin K eine so kurze Halbwertszeit hat, kann die Einnahme von Warfarin am Morgen (wenn man eine konstant niedrige Vitamin-K-Aktivität erwarten würde) einen konsistenteren First-Pass-Effekt (falls vorhanden) und als Ergebnis einen stabileren INR erzeugen.

Hypothesen

A) Die morgendliche, im Vergleich zur abendlichen Verabreichung von Warfarin führt zu einer konsistenteren gerinnungshemmenden Wirkung und verbessert den Anteil der Zeit, die ein Patient im therapeutischen Ziel-INR-Bereich verbringt.

B) Eine weniger variable tägliche (im Gegensatz zur wöchentlichen) Aufnahme von Vitamin K aus der Nahrung beim Abendessen, ob konstant hoch oder konstant niedrig, wird die Variabilität der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin verringern und den Anteil der Zeit verbessern, die ein Patient im therapeutischen Ziel-INR-Bereich verbringt .

Ziele

A) Um zu bestimmen (durch RCT), ob die Umstellung der aktuellen Warfarin-Anwender von der Abend- auf die Morgendosis den Anteil der Zeit verändert, die im therapeutischen INR-Bereich verbracht wird.

B) Um zu bestimmen (durch Querschnittsanalyse von Ausgangsdaten), ob abendliche Warfarin-Konsumenten mit größerer Variabilität bei der täglichen Einnahme von Vitamin K zum Abendessen eine geringere Zeit im therapeutischen INR-Bereich haben.

C) Bestimmung (durch prospektive Subgruppenanalyse von RCT-Daten), ob die Wirkung des Warfarin-Timings auf die TTR (d. h. die Wirkung des Wechsels zur morgendlichen Dosierung) durch die tägliche Variabilität des Vitamin-K-Verbrauchs beeinflusst wird.

Methoden

Design: Prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie (PROBE).

Bevölkerung: Hausärzte aus der Gemeinde werden aus zwei kanadischen Provinzen, British Columbia und Alberta, rekrutiert. Diese Ärzte senden (von ihnen) einen Brief (von ihnen) an ihre Warfarin-Patienten, der: a) das Projekt beschreibt; b) Patienten wissen lassen, dass ihr Arzt teilnimmt; und c) Bereitstellung einer zentralen Kontaktnummer (die unseren Studienkoordinator erreicht) für weitere Informationen. Der Studienkoordinator führt Gespräche mit interessierten Patienten, stellt sicher, dass sie geeignet sind, holt die schriftliche Einverständniserklärung aller Patienten ein, die randomisiert werden wollen, und holt Ausgangsinformationen ein, von denen angenommen wird, dass sie prädiktiv für TTR sind [einschließlich Alter ≥ 80 Jahre, Krankenhausaufenthalt in den letzten 6 Monaten, vorübergehender geplanter Abbruch von Warfarin in den letzten 6 Monaten (z. B. für elektive Operationen), Anzahl der täglich verschriebenen Medikamente, ≥ 6 Monate Warfarin-Einnahme, die selbstberichtete durchschnittliche Anzahl der Tage pro Woche, an denen Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Gehalt konsumiert werden, und wie variabel diese Nahrungsaufnahme ist]. Bei einwilligenden Patienten, die die Eignungskriterien für das Interview erfüllen, wird der Hausarzt gebeten, den Prüfärzten den Ziel-INR-Bereich des Patienten und die INR-Ergebnisse und Testdaten der letzten 6 Monate mitzuteilen. Dadurch werden Basisdaten für die Querschnittsanalyse bereitgestellt und die Bestimmung der letzten RCT-Eignungskriterien (d. h. die Verfügbarkeit vollständiger und angemessener INR-Basisdaten) ermöglicht.

Intervention: Morgendliche Warfarin-Einnahme versus fortgesetzte abendliche Einnahme. Nach Abschluss der Eignungsfeststellung (d.h. nach Erhalt von INR-Ausgangsdaten über 6 Monate vom Hausarzt jedes Patienten) zugelassene geeignete Patienten werden randomisiert mit Stratifizierung nach prozentualem Ausgangswert der INR-Tests im Bereich (< 50 %, 50-80 %, > 80 %), wobei variable Blöcke von 2 verwendet werden oder 4 (durch einen Studienkoordinator ohne klinische Patienteninteraktionen) entweder morgens (aktiver Arm) oder fortgesetzter abendlicher (Kontrollarm) Einnahme ihres Warfarins. Die REDCap-Software wird verwendet, um die Randomisierung durchzuführen und die Verschleierung der Zuordnung sicherzustellen. Patienten (und damit ihre Anbieter) werden gegenüber der Intervention nicht verblindet.

Sieben Monate nach der Aufnahme jedes Patienten werden die Prüfärzte ihren Hausarzt bitten, uns alle INR-Ergebnisse für diesen Zeitraum zur Verfügung zu stellen, um die unten angegebenen Ergebnisse zu bestimmen.

Stichprobengröße: Wir möchten in der Lage sein, eine 20-prozentige Reduzierung der Zeit außerhalb des therapeutischen Bereichs nachzuweisen, und werden konservativ schätzen (da es keine früheren Studien gibt, die dieses Ergebnis untersuchen, um uns zu leiten), dass die Standardabweichung dieses Maßes doppelt so hoch ist wie die mittlere Wirkung (d. h. SD = 40 %). Für einen t-Test mit 1:1-Zuordnung zu Kontroll- und Versuchsgruppe, Power = 0,9, Alpha = 0,05, Mindestdifferenz = 20 % und SD = 40 % beträgt die erforderliche Stichprobengröße pro Gruppe 85 (d. h. 170 Fächer insgesamt). Unter Berücksichtigung potenzieller Studienabbrecher werden wir unsere Zielanmeldung auf 200 Fächer erhöhen.

Statistische Analyse:

Berechnung der TTR:

Der therapeutische INR-Bereich für jeden Patienten variiert und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Typischerweise ist der therapeutische Bereich 1 Einheit breit (häufig 2 - 3 oder 2,5 - 3,5), aber einige Ärzte wählen engere oder breitere Bereiche (z. 3,0 - 3,5 oder 2 - 3,5). Wir werden die Breite aller Zielbereiche standardisieren, indem wir den Mittelpunkt des individuellen Zielbereichs jedes Patienten bestimmen und Ober- und Untergrenzen verwenden, die 0,5 Einheiten über und unter diesem Mittelpunkt liegen. Wenn ein Arzt beispielsweise einen engeren als den normalen Bereich von 3,0 bis 3,5 anstrebt, verwenden wir einen Mittelpunkt von 3,25 und gehen von einem therapeutischen Zielbereich (standardisierte Breite) von 2,75 bis 3,75 aus. Der Anteil der Zeit sowohl innerhalb als auch außerhalb des therapeutischen Bereichs wird unter Verwendung der linearen Interpolationsmethode von Rosendaal bestimmt, die (konzeptionell) eine Linie zwischen aufeinanderfolgenden INR-Werten zieht, die nicht mehr als 8 Wochen auseinanderliegen, und jedem Tag in diesem Intervall einen voraussichtlichen INR-Wert zuweist .

RCT:

Alle Analysen werden von Intention to Treat durchgeführt. Die primäre Analyse der prozentualen Änderung in der Zeit außerhalb des therapeutischen Bereichs erfolgt mit dem Student-t-Test, wenn die Daten normalverteilt erscheinen, oder mit dem Mann-Whitney-U-Test, wenn dies nicht der Fall ist. Die sekundären Analysen erfolgen anhand von Student's t oder Mann Whitney U (für die prozentuale Änderung der TTR und für maximale und minimale INR-Werte) und durch den Student's t oder exakten Fisher-Test (für beide Prozentsätze von Patienten mit TTR > 75 % und < 60). % und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit Warfarin). Eine Untergruppenanalyse des Einflusses der Anzahl der Tage pro Woche, an denen Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Gehalt aufgenommen werden, auf die Intervention wird durchgeführt, wobei eine ANOVA-Analyse der prozentualen Änderung in der Zeit außerhalb des therapeutischen Bereichs gemäß 3 möglichen Kategorien für die Anzahl von untersucht wird Tage pro Woche des Verzehrs von Lebensmitteln mit hohem Vitamin-K-Gehalt (dies sind weniger als 2, 2 bis 5 und mehr als 5 Tage pro Woche). In der gleichen Analyse untersuchen wir auch die Auswirkung der globalen Einschätzung des Patienten, wie variabel sein Verzehr von Lebensmitteln mit hohem Vitamin-K-Gehalt ist, auf die Intervention. Dazu werden wir die 4-Punkte-Skala möglicher Antworten in eine dichotome Variable umwandeln, die die beiden Optionen für die variabelste Ernährung und die beiden Optionen für die am wenigsten variable Ernährung kombiniert.

Baseline-Querschnittsanalyse:

Die Wirkung der Anzahl der Tage pro Woche, an denen Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Gehalt verzehrt werden, auf die Ausgangs-TTR wird mit multipler linearer Regression unter Verwendung von Ausgangs-Kovariaten analysiert, die Folgendes umfassen: Geschlecht, Alter ≥ 80 Jahre, Krankenhausaufenthalt in den letzten 6 Monaten, vorübergehender geplanter Abbruch von Warfarin in den letzten 6 Monaten, Anzahl der täglichen verschreibungspflichtigen Medikamente, < 6 Monate Warfarin-Einnahme, jede der 3 möglichen Kategorien für die Anzahl der Tage pro Woche, an denen Lebensmittel mit hohem Vitamin-K-Gehalt konsumiert wurden, und die dichotome globale Einschätzung des Patienten, wie variabel ihre Muster des Vitamin-K-Verbrauchs ist.