マレーシア、チロシンキナーゼ阻害剤の治験を中止 (MSIT)
ペグインターフェロン-α-2aと、深部分子反応を伴う慢性骨髄性白血病におけるチロシンキナーゼ阻害剤の投与を少なくとも2年間中止した後の観察結果を比較するランダム化対照試験
調査の概要
詳細な説明
慢性骨髄性白血病 (CML) は、9 番染色体と 22 番染色体の間で転座した後の 22 番染色体の誘導体であるフィラデルフィア染色体の存在によって示される慢性骨髄増殖性腫瘍です。 フィラデルフィアの染色体は変異型チロシンキナーゼ (BCR-ABL1) を生成し、これが病気の発症を開始します。
イマチニブは、2001 年に米国食品医薬品局から CML の治療薬として承認されて以来、CML の治療パラダイムを変えてきた初のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 これは、標的療法を使用した腫瘍治療の新時代を意味します。 次世代の TKI は、CML のより強力な治療法として販売されています。 従来、チロシンキナーゼ阻害剤はCMLを治療することはできず、生涯服用しなければならないと考えられていました。 現在の分子量に対する定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査において、BCR-ABL1転写物が持続的に検出不能または≤0.0032%（国際スケールIS）であることから証明されているように、CML患者の約10％において非常に深い分子反応（MR）を誘導することができます。 MR4.5 以上と表示されているアッセイ。 しかし、これらの患者は欧州白血病ネットの推奨に従って TKI を服用し続ける必要があり、これが当施設とマレーシアの現在の慣行となっています。 長期にわたる治療は面倒であり、長期にわたるチロシンキナーゼ阻害による慢性副作用の懸念があり、これらの薬剤は非常に高価であるため、ほとんどの国の医療予算に財政的負担を与えています。
現在入手可能なデータによると、以前のMR4.5が2年以上安定していたCML患者の40％は、少なくとも2年間はイマチニブを服用しない状態を維持できることが示されている。 研究基準により分子的再発が確認されなかった患者の約13％は持続性BCR-ABL1が低いが、追跡期間中央値22カ月（6～35カ月の範囲）ではイマチニブ非投与のままである。 研究基準により分子的再発が確認された少数の患者は、追跡調査においても投薬を行わなかった。 これは、免疫の構成要素が白血病クローンを抑制すると仮定します。
TKI の時代以前は、インターフェロンが CML の標準治療法でした。 単剤として、初期慢性期の患者の約 20% で完全細胞遺伝学的反応 (CCR) を引き起こし、約 10% で持続不可能な深部 MR を引き起こします。 これらはTKIと比較してはるかに小さい数字です。 １日４００ｍｇの用量のイマチニブは、１年間の治療後に慢性期患者の約７０％にＣＣＲを誘発し、約１０％に深部ＭＲを誘発する。 しかし、インターフェロンに反応した患者は、白血病クローンに対するインターフェロン誘導性免疫を介してインターフェロンを中止すると、実際に反応を維持する可能性があり、これによりTKIと比較して非薬物期間が長くなります。 したがって、患者が 2 年以上ディープ MR を達成した場合に TKI を中止した後にインターフェロンを使用すると、追跡調査時に TKI を発症しない患者の割合が増加すると仮定するのは論理的です。 残念ながら、この問題に関する研究はあまりありません。 Carella らは、12 ～ 41 か月の深度 MR 患者 5 名がインターフェロンを投与され、3 ～ 16 か月の追跡調査を受けた一連の症例を報告しました。 最近、日本からの研究があり、インターフェロン治療歴のある患者3人を含む解析可能な患者12人中9人は、TKIを中止し、インターフェロンを投与され、中央値23カ月（6～27カ月）の追跡調査後も深部MRに残留したという。 。 ペグインターフェロンに関しては、Hardan I らによる小規模な研究があり、イマチニブ投与後にさまざまな反応を示した 11 人の CML 患者（完全な細胞遺伝学的反応 N=3、主要な分子反応 N=6、深い MR N=2）がペグインターフェロンで報告されています。 -α-2aをイマチニブと併用して9か月間投与し、その後イマチニブを中止し、ペグインターフェロン-α-2aをさらに3か月間継続しました。 被験者の数が少ないこと、研究開始前にディープMR（期間不明）を達成した被験者は2名のみであること、ペグインターフェロン-α-2aとイマチニブが9か月間併用されたことなどから、この論文から結論を出すのは難しい。イマチニブ中止後のペグインターフェロン-α-2aの真の効果。
これまでのところ、TKI中止後に一定期間インターフェロンを投与した場合と、インターフェロンを投与することでTKIフリーのままであるCML患者の割合および期間をそれぞれ増加および延長できるかどうかを観察した場合とを比較したランダム化研究は存在しない。 インターフェロンを投与されたグループがどれくらいの期間TKIフリー状態を維持するかを見るのは興味深いでしょう。 長期間にわたって TKI を含まない状態が続く場合、インターフェロン誘発免疫が示唆されるだけでなく、非常に低レベルの白血病細胞のみが存在する場合でもインターフェロン誘発免疫が誘発される可能性があることも示唆されます。 経済的に見て、TKIフリーは確かに、増え続けるCML人口の限られた医療予算を大幅に軽減します。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Melaka、マレーシア、75400
- Malacca General Hospital
-
Pulau Pinang、マレーシア
- Hospital Pulau Pinang
-
-
Johor
-
Johor Bahru、Johor、マレーシア、80100
- Sultanah Aminah Hospital
-
-
Kedah
-
Alor Setar、Kedah、マレーシア、05460
- Sultanah Bahiyah Hospital
-
-
Sabah
-
Kota Kinabalu、Sabah、マレーシア
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
Sarawak
-
Kuching、Sarawak、マレーシア、93586
- Sarawak General Hospital
-
Miri、Sarawak、マレーシア、98000
- Miri Hospital
-
Sibu、Sarawak、マレーシア、96000
- Sibu Hospital
-
-
Selangor
-
Ampang、Selangor、マレーシア、68000
- Ampang Hospital
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 対象者は18歳以上である必要があります
- 対象者は診断中に慢性期のCMLを患っている
- 被験者は任意の用量で少なくとも3年間継続的なTKIで治療されている
- 被験者はいずれかのTKIによって国際スケール（IS）で2年以上安定した深層分子反応（DMR）を達成している
深部分子反応 (IS) の定義 2 年以上
- 深い分子応答 = MR4 (IS 0.01%) 以上
- 過去 2 年間に、アッセイで許容可能な対照遺伝子コピー数を含む MR4.5 の結果が少なくとも 2 件（最新のものを含む）必要です
- 過去 2 年間に主要分子応答 (MMR) (IS 0.1%) を超える結果があってはなりません
- 最新の PCR 結果は、研究開始日から 4 週間以内、または最新の PCR 検査から 17 週間以内である介入開始日を強制する必要があります。
除外基準:
- European LeukemiaNet 2009(17)によれば、対象者にはTKI障害の過去歴がある。
- 被験者は、自家または同種造血幹細胞移植に成功した過去の病歴があり、MSITプロトコルで定義されている移植後に疾患が再発していない
- 被験者は自家幹細胞移植または同種異系幹細胞移植を計画している
- 被験者はインターフェロンまたはペグインターフェロンの投与歴があり、インターフェロンまたはペグインターフェロンで完全な細胞遺伝学的反応を達成した
- 被験者はインターフェロンまたはペグインターフェロン以外の免疫調節治療を受けていた、または受けていた
- 被験者は他の悪性腫瘍の治療を受けている
- 被験者のヘモグロビン値は 9g/dL 未満、血小板数は 90x109/L 未満で、1 か月間隔で 2 回連続測定しました。
- 被験者はB型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎抗体（抗HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス1抗体（抗HIV1）が陽性である
- 被験者のクレアチニンクリアランスが 50mL/min 以下である
- 被験者は、1か月間隔の2回の連続測定値で正常上限の2倍以上のアラニントランスアミナーゼを持続しています。
- 法の保護下にある成人、または同意能力のない成人
- 被験者には過去の病歴または進行中の精神疾患がある
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
アクティブコンパレータ：ペグインターフェロン-α-2a (Pegasys®)
皮下ペグインターフェロン-α-2a (PEGASYS®) を毎週 180µg から 1 年間投与
|
皮下ペグインターフェロン-α-2a (PEGASYS®) を毎週 180μg から 1 年間投与します。
他の名前：
|
|
介入なし：観察
治験期間中は、服用していたチロシンキナーゼ阻害剤を中止し、CMLに影響を与える可能性のある有効な薬剤（免疫調節剤、伝統的なハーブや薬剤、化学療法剤、成長因子、コロニー刺激因子など）の使用は許可されません。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
再発率
時間枠：3年
|
再発は次のいずれかとして定義されます。
MMR の損失。これは、＞ 0.1% IS の読み取り値であり、PCR 結果に以前の増加傾向がない場合は、2 番目の分析ポイントによって確認する必要があります、または ii．
定量的 PCR における BCR-ABL1 転写産物の陽性。2 番目の分析ポイントで確認され、2 つの連続した評価で最初の分析ポイントと比較して増加 (少なくとも 1 log) を示します。
|
3年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
インターフェロンの副作用を発症した患者の数
時間枠：1年
|
インターフェロンと観察群の副作用を発症した患者の数。
|
1年
|
|
ディープMR再到達率
時間枠：3年
|
再発した患者における TKI 再開後の深い MR の再達成の成功率。
|
3年
|
|
再発後に深いMRを取り戻すまでの時間
時間枠：3年
|
あらゆる治療を再開した後、患者が第 2 分析時点でディープ MR を確認した、最初の時点への再発時点として定義されます。
|
3年
|
|
生活の質（QoL）の評価
時間枠：3年
|
慢性骨髄性白血病の生活の質に関する国際プロジェクトのアンケートにより評価。
|
3年
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Kian Meng Chang, FRCP(London)、Ampang Hospital, Malaysia
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Bartley PA, Slader C, Field C, Dang P, Filshie RJ, Mills AK, Grigg AP, Melo JV, Hughes TP. Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR. Leukemia. 2010 Oct;24(10):1719-24. doi: 10.1038/leu.2010.185. Epub 2010 Sep 2.
- Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, Shan J, Giles FJ, Rios MB, Faderl SH, Wierda WG, Ferrajoli A, Verstovsek S, Keating MJ, Freireich EJ, Talpaz M. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1033-41. doi: 10.1002/cncr.11223.
- Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F; SPIRIT Investigators; France Intergroupe des Leucemies Myeloides Chroniques (Fi-LMC). Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2511-21. doi: 10.1056/NEJMoa1004095.
- Verbeek W, Konig H, Boehm J, Kohl D, Lange C, Heuer T, Scheibenbogen C, Reis HE, Hochhaus A, Graeven U. Continuous complete hematological and cytogenetic remission with molecular minimal residual disease 9 years after discontinuation of interferon-alpha in a patient with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Acta Haematol. 2006;115(1-2):109-12. doi: 10.1159/000089476.
- Mahon FX, Delbrel X, Cony-Makhoul P, Faberes C, Boiron JM, Barthe C, Bilhou-Nabera C, Pigneux A, Marit G, Reiffers J. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):214-20. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.214.
- Usuki K, Kanda Y, Iijima K, Iki S, Hirai H, Urabe A. [Chronic myelogenous leukemia in cessation of therapy after sustained CCR with interferon]. Rinsho Ketsueki. 2003 Dec;44(12):1161-5. Japanese.
- Mauro E. Long-term molecular response after discontinuation of interferon-alpha in two patients with chronic myeloid leukaemia. Blood Transfus. 2012 Oct;10(4):559; author reply 560. doi: 10.2450/2012.0144-11. Epub 2012 Feb 29. No abstract available.
- Veneri D, Tecchio C, De Matteis G, Paviati E, Benati M, Franchini M, Pizzolo G. Long-term persistence of molecular response after discontinuation of interferon-alpha in two patients with chronic myeloid leukaemia. Blood Transfus. 2012 Apr;10(2):233-4. doi: 10.2450/2011.0057-11. Epub 2011 Sep 22. No abstract available.
- Hardan I, Stanevsky A, Volchek Y, Tohami T, Amariglio N, Trakhtenbrot L, Koren-Michowitz M, Shimoni A, Nagler A. Treatment with interferon alpha prior to discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia. Cytokine. 2012 Feb;57(2):290-3. doi: 10.1016/j.cyto.2011.11.018. Epub 2011 Dec 13.
- Carella AM. Interferon-alpha is able to maintain complete molecular remission induced by imatinib after its discontinuation. Leukemia. 2008 May;22(5):1090-1. doi: 10.1038/leu.2008.94. Epub 2008 Apr 3. No abstract available.
- Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, Cervantes F, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Radich J, Simonsson B, Silver RT, Goldman J, Hehlmann R; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6041-51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779. Epub 2009 Nov 2.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NMRR-13-1186-15491
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。