Malaysia Stop tyrosinkinasehæmmerforsøg (MSIT)

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en kronisk myeloproliferativ neoplasma, der er tilkendegivet ved tilstedeværelsen af ​​Philadephia kromosom, som er derivatet af kromosom 22 efter translokation mellem kromosom 9 og 22. Philadephia-kromosomet vil producere den muterede tyrosinkinase (BCR-ABL1), som vil initiere patogenesen af ​​sygdommen.

Imatinib er den første tyrosinkinasehæmmer (TKI), som har ændret behandlingsparadigmet for CML siden dets godkendelse fra U.S. Food and Drug Administration i 2001 til behandling af CML. Det betyder en ny æra af onkologisk behandling ved hjælp af målrettet terapi. Efterfølgende generation af TKI'er er blevet markedsført som en mere potent terapi for CML. Tyrosinkinasehæmmeren menes traditionelt ikke at kunne helbrede CML, og den skal tages for livet. Det er i stand til at inducere et meget dybt molekylært respons (MR) hos omkring 10 % af CML-patienter, som det fremgår af vedvarende upåviselig eller ≤0,0032 % (International Scale IS) BCR-ABL1-transkript i kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) test på nuværende molekylær test. assays, som er mærket som MR4.5 eller mere. Disse patienter skal dog fortsætte med at tage deres TKI'er i henhold til anbefalinger fra det europæiske leukæmi-net, og dette er den nuværende praksis i vores institution og i Malaysia. Langtidsbehandling er besværlig, der er bekymring for kroniske bivirkninger med langvarig tyrosinkinasehæmning, og det er en økonomisk belastning for de fleste landes sundhedsbudget, da disse lægemidler er meget dyre.

Aktuelle tilgængelige data viste, at 40 % af CML-patienter med tidligere stabil MR4.5 i 2 år eller mere vil være i stand til at forblive imatinib-fri i mindst 2 år. Omkring 13 % af patienterne uden bekræftet molekylært tilbagefald ifølge undersøgelseskriterierne har lavt vedvarende BCR-ABL1, men forbliver imatinib-fri i median opfølgning på 22 måneder (interval 6-35). Nogle få patienter med bekræftet molekylært tilbagefald ved undersøgelseskriterier forblev lægemiddelfri ved opfølgning. Dette postulerer en komponent af immunitet, der undertrykker den leukæiske klon.

Interferon er standardbehandlingen af ​​CML før TKI-æraen. Som et enkelt middel inducerer det fuldstændig cytogenetisk respons (CCR) hos omkring 20 % og ikke-bæredygtig dyb MR hos omkring 10 % af patienterne i den tidlige kroniske fase. Det er meget mindre tal sammenlignet med TKI. Imatinib i en dosis på 400 mg dagligt inducerer CCR hos omkring 70 % og dyb MR hos omkring 10 % af patienter i kronisk fase efter et års behandling. Imidlertid kan interferon-responderede patienter faktisk bevare responsen, når interferon blev trukket tilbage via interferon-induceret immunitet mod leukæmiklonen, hvilket fører til længere lægemiddelfri periode sammenlignet med TKI. Derfor er det logisk at postulere brugen af ​​interferon efter at TKI blev stoppet, når patienter har opnået dyb MR i mere end to år, vil øge procentdelen af ​​patienter, der forbliver TKI-fri ved opfølgning. Desværre er der ikke mange undersøgelser om dette spørgsmål. Carella et al beskrev en case-serie på fem patienter med dyb MR fra 12 til 41 måneder, blev sat på interferon med opfølgning i området fra tre til 16 måneder. For nylig var der et studie fra Japan, hvor ni ud af 12 analyserbare patienter inklusive 3 patienter med tidligere behandling af interferon, som stoppede TKI, blev sat på interferon forblev i dyb MR efter median opfølgning på 23 måneder (6-27 måneder) . Med hensyn til peginterferon er der en mindre undersøgelse foretaget af Hardan I et al, der beskriver 11 CML-patienter med forskellige responser efter imatinib (fra fuldstændig cytogenetisk respons N=3, større molekylær respons N=6, dyb MR N=2) blev sat på peginterferon -α-2a i ni måneder sammen med imatinib, derefter blev imatinib stoppet og fortsatte med peginterferon-α-2a i yderligere tre måneder. Det er vanskeligt at drage nogen konklusion fra dette papir på grund af det lille antal forsøgspersoner, kun to forsøgspersoner har opnået dyb MR (med ukendt varighed) før studiestart, og peginterferon-α-2a blev kombineret med imatinib i ni måneder, hvilket vil skygge den sande virkning af peginterferon-α-2a efter at imatinib blev stoppet.

Indtil videre er der ingen randomiseret undersøgelse, der sammenligner interferon administreret i fikseret varighed efter at TKI blev stoppet versus observation for at se, om procentdelen og varigheden af ​​CML-patienter, der forbliver TKI-fri, kan øges og forlænges med henholdsvis interferon. Det vil være interessant at se, hvor længe gruppen, som fik interferon, forbliver TKI-fri. Hvis de forbliver TKI-fri i lang tid, tyder det ikke kun på den interferon-inducerede immunitet, men antyder også, at den interferon-inducerede immunitet kan induceres, når kun et meget lavt niveau af leukæmiceller er til stede. Økonomisk set giver TKI-fri bestemt en stor lettelse på det begrænsede sundhedsbudget for den voksende CML-population.