Malaysia stoppt Tyrosinkinase-Inhibitor-Studie (MSIT)

Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms gekennzeichnet ist, das das Derivat von Chromosom 22 nach der Translokation zwischen Chromosom 9 und 22 ist. Das Philadelphia-Chromosom produziert die mutierte Tyrosinkinase (BCR-ABL1), die die Pathogenese der Krankheit einleitet.

Imatinib ist der erste Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der seit seiner Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration im Jahr 2001 für die Behandlung von CML das Behandlungsparadigma von CML verändert hat. Es markiert eine neue Ära der onkologischen Behandlung mittels gezielter Therapie. TKIs der nächsten Generation wurden als wirksamere Therapie für CML vermarktet. Man geht gemeinhin davon aus, dass ein Tyrosinkinaseinhibitor nicht in der Lage ist, CML zu heilen, und dass er lebenslang eingenommen werden muss. Es ist in der Lage, bei etwa 10 % der CML-Patienten eine sehr tiefe molekulare Reaktion (MR) auszulösen, was durch ein anhaltend nicht nachweisbares oder ≤ 0,0032 % (International Scale IS) BCR-ABL1-Transkript im quantitativen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) auf aktuellen Molekülen nachgewiesen wird Tests, die mit MR4,5 oder mehr gekennzeichnet sind. Allerdings müssen diese Patienten weiterhin ihre TKIs gemäß den Empfehlungen des European Leukemia Net einnehmen. Dies ist die derzeitige Praxis in unserer Einrichtung und in Malaysia. Die Langzeitbehandlung ist umständlich, es bestehen Bedenken hinsichtlich chronischer Nebenwirkungen bei einer langfristigen Tyrosinkinase-Hemmung und sie stellt eine finanzielle Belastung für das Gesundheitsbudget der meisten Länder dar, da diese Medikamente sehr teuer sind.

Aktuelle verfügbare Daten zeigen, dass 40 % der CML-Patienten mit zuvor stabiler MR4,5 über 2 Jahre oder länger in der Lage sind, mindestens 2 Jahre lang ohne Imatinib auszukommen. Ungefähr 13 % der Patienten ohne bestätigten molekularen Rückfall gemäß den Studienkriterien haben einen niedrigen persistierenden BCR-ABL1, bleiben aber für die mittlere Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten (Bereich 6–35) frei von Imatinib. Einige Patienten mit bestätigtem molekularem Rückfall nach Studienkriterien blieben bei der Nachuntersuchung drogenfrei. Dies postuliert, dass eine Komponente der Immunität den leukämischen Klon unterdrückt.

Interferon war die Standardbehandlung von CML vor der Ära der TKI. Als Einzelwirkstoff induziert es bei etwa 20 % der Patienten eine vollständige zytogenetische Reaktion (CCR) und bei etwa 10 % der Patienten in der frühen chronischen Phase eine nicht nachhaltige tiefe MR. Im Vergleich zur TKI sind das deutlich geringere Werte. Imatinib löst in einer Dosis von 400 mg täglich nach einem Jahr Behandlung bei etwa 70 % der Patienten in der chronischen Phase eine CCR und bei etwa 10 % eine tiefe MI aus. Bei Patienten, die auf Interferon angesprochen haben, kann es jedoch tatsächlich vorkommen, dass die Reaktion nach dem Entzug des Interferons durch Interferon-induzierte Immunität gegenüber dem Leukämieklon erhalten bleibt, was im Vergleich zu TKI zu einer längeren drogenfreien Zeit führt. Daher ist es logisch zu postulieren, dass die Verwendung von Interferon nach Absetzen der TKI bei Patienten, die seit mehr als zwei Jahren eine tiefe MR erreicht haben, den Prozentsatz der Patienten erhöhen wird, die bei der Nachuntersuchung TKI-frei bleiben. Leider gibt es zu diesem Thema nicht viele Studien. Carella et al. beschrieben eine Fallserie von fünf Patienten mit tiefer MI im Zeitraum von 12 bis 41 Monaten, denen Interferon verabreicht wurde und die Nachbeobachtungszeit zwischen drei und 16 Monaten lag. Kürzlich gab es eine Studie aus Japan, bei der neun von zwölf analysierbaren Patienten, darunter drei Patienten mit vorheriger Interferonbehandlung, die TKI absetzten, Interferon erhielten, nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten (6–27 Monate) in tiefer MR verblieben. . In Bezug auf Peginterferon gibt es eine kleine Studie von Hardan I et al., in der 11 CML-Patienten mit unterschiedlichen Reaktionen beschrieben werden, nachdem Imatinib (vollständige zytogenetische Reaktion N=3, starke molekulare Reaktion N=6, tiefe MR N=2) auf Peginterferon gegeben wurde -α-2a für neun Monate zusammen mit Imatinib, dann wurde Imatinib abgesetzt und mit Peginterferon-α-2a für weitere drei Monate fortgesetzt. Aufgrund der geringen Anzahl an Probanden ist es schwierig, aus dieser Arbeit irgendwelche Schlussfolgerungen zu ziehen, nur zwei Probanden erreichten vor Studienbeginn eine tiefe MR (mit unbekannter Dauer) und Peginterferon-α-2a wurde neun Monate lang mit Imatinib kombiniert, was zu einer Trübung führen wird die wahre Wirkung von Peginterferon-α-2a nach Absetzen von Imatinib.

Bisher gibt es keine randomisierte Studie, in der Interferon, das für eine feste Dauer nach Absetzen von TKI verabreicht wird, mit der Beobachtung verglichen wird, um zu sehen, ob der Prozentsatz und die Dauer von CML-Patienten, die TKI-frei bleiben, mit Interferon erhöht bzw. verlängert werden können. Es wird interessant sein zu sehen, wie lange die Gruppe, der Interferon verabreicht wurde, TKI-frei bleibt. Wenn sie über einen längeren Zeitraum TKI-frei bleiben, deutet dies nicht nur auf eine Interferon-induzierte Immunität hin, sondern auch darauf, dass die Interferon-induzierte Immunität induziert werden kann, wenn nur eine sehr geringe Menge an Leukämiezellen vorhanden ist. Aus wirtschaftlicher Sicht stellt die TKI-Freiheit sicherlich eine große Entlastung des begrenzten Gesundheitsbudgets der stetig wachsenden CML-Population dar.