Malaysia Stopp tyrosinkinasehemmerforsøket (MSIT)

Kronisk myeloid leukemi (CML) er en kronisk myeloproliferativ neoplasma som er betegnet ved tilstedeværelsen av Philadephia-kromosom, som er derivatet av kromosom 22 etter translokasjon mellom kromosom 9 og 22. Philadephia-kromosomet vil produsere den muterte tyrosinkinasen (BCR-ABL1), som vil sette i gang patogenesen av sykdommen.

Imatinib er den første tyrosinkinasehemmeren (TKI), som har endret behandlingsparadigmet for KML siden det ble godkjent av U.S. Food and Drug Administration i 2001 for behandling av KML. Det betyr en ny æra av onkologisk behandling ved bruk av målrettet terapi. Påfølgende generasjons TKI-er har blitt markedsført som en mer potent terapi for KML. Tyrosinkinasehemmeren antas konvensjonelt ikke å kunne kurere KML, og den må tas for livet. Det er i stand til å indusere en veldig dyp molekylær respons (MR) hos omtrent 10 % av KML-pasientene, noe som fremgår av vedvarende upåviselig eller ≤0,0032 % (International Scale IS) BCR-ABL1-transkript i kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) test på gjeldende molekylær test. analyser, som er merket som MR4.5 eller mer. Disse pasientene må imidlertid fortsette å ta sine TKI-er i henhold til anbefalinger fra European Leukemia Net, og dette er gjeldende praksis i vår institusjon og i Malaysia. Langtidsbehandling er tungvint, det er bekymring for kroniske bivirkninger med langvarig tyrosinkinaseinhibering og det er en økonomisk belastning for de fleste lands helsebudsjett da disse medikamentene er svært dyre.

Gjeldende tilgjengelige data viste at 40 % av KML-pasienter med tidligere stabil MR4.5 i 2 år eller mer vil være i stand til å holde seg fri for imatinib i minst 2 år. Omtrent 13 % av pasientene uten bekreftet molekylært tilbakefall i henhold til studiekriteriene har lav vedvarende BCR-ABL1, men forblir imatinibfrie for median oppfølging på 22 måneder (område 6 – 35). Noen få pasienter med bekreftet molekylært tilbakefall etter studiekriterier forble medikamentfrie ved oppfølging. Dette postulerer en komponent av immunitet som undertrykker den leukemiske klonen.

Interferon er standardbehandlingen av KML før TKI-æraen. Som et enkelt middel induserer det fullstendig cytogenetisk respons (CCR) hos omtrent 20 %, og ikke-bærekraftig dyp MR hos omtrent 10 % av pasientene i tidlig kronisk fase. Dette er mye mindre tall sammenlignet med TKI. Imatinib i en dose på 400 mg daglig induserer CCR hos ca. 70 % og dyp MR hos ca. 10 % av pasienter i kronisk fase etter ett års behandling. Imidlertid kan interferon-reagerte pasienter faktisk beholde responsen når interferon ble trukket tilbake via interferon-indusert immunitet mot den leukemiske klonen, noe som fører til lengre medikamentfri periode sammenlignet med TKI. Derfor er det logisk å postulere bruk av interferon etter at TKI ble stoppet når pasienter har oppnådd dyp MR i mer enn to år vil øke prosentandelen av pasienter som forblir TKI-frie ved oppfølging. Dessverre er det ikke mange studier om dette. Carella et al beskrev en saksserie på fem pasienter med dyp MR fra 12 til 41 måneder, ble satt på interferon med oppfølging fra tre til 16 måneder. Nylig var det en studie fra Japan, ni av 12 analyserbare pasienter inkludert 3 pasienter med tidligere behandling av interferon, som stoppet TKI, ble satt på interferon forble i dyp MR etter median oppfølging på 23 måneder (6-27 måneder) . Når det gjelder peginterferon, er det en liten studier av Hardan I et al som beskriver 11 KML-pasienter med ulike responser etter at imatinib (fra fullstendig cytogenetisk respons N=3, hovedmolekylær respons N=6, dyp MR N=2) ble satt på peginterferon -α-2a i ni måneder sammen med imatinib, deretter ble imatinib stoppet og fortsatt med peginterferon-α-2a i ytterligere tre måneder. Det er vanskelig å trekke noen konklusjon fra denne artikkelen på grunn av det lille antallet forsøkspersoner, bare to forsøkspersoner har oppnådd dyp MR (med ukjent varighet) før studiestart, og peginterferon-α-2a ble kombinert med imatinib i ni måneder, noe som vil skygge den sanne effekten av peginterferon-α-2a etter at imatinib ble stoppet.

Så langt er det ingen randomisert studie som sammenligner interferon administrert for fikseringsvarighet etter at TKI ble stoppet versus observasjon for å se om prosentandelen og varigheten av KML-pasienter som forblir TKI-frie kan økes og forlenges med henholdsvis interferon. Det vil være interessant å se hvor lenge gruppen som fikk interferon forblir TKI-fri. Hvis de forblir TKI-frie i lang tid, antyder det ikke bare den interferoninduserte immuniteten, men antyder også at den interferoninduserte immuniteten kan induseres når bare et svært lavt nivå av leukemiske celler er tilstede. Økonomisk sett gir TKI-fri absolutt en stor lettelse på det begrensede helsebudsjettet til den voksende CML-populasjonen.