Maleisië stopt proef met tyrosinekinaseremmers (MSIT)

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een chronisch myeloproliferatief neoplasma dat wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadephia-chromosoom, dat de afgeleide is van chromosoom 22 na translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Het Philadephia-chromosoom zal het gemuteerde tyrosinekinase (BCR-ABL1) produceren, dat de pathogenese van de ziekte zal initiëren.

Imatinib is de eerste tyrosinekinaseremmer (TKI), die het behandelingsparadigma van CML heeft veranderd sinds de goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration in 2001 voor de behandeling van CML. Het betekent een nieuw tijdperk van oncologische behandeling met behulp van gerichte therapie. TKI's van de volgende generatie zijn op de markt gebracht als een krachtigere therapie voor CML. Van tyrosinekinaseremmers wordt conventioneel aangenomen dat ze CML niet kunnen genezen en het moet levenslang worden ingenomen. Het is in staat om een ​​zeer diepe moleculaire respons (MR) te induceren bij ongeveer 10% van de CML-patiënten, zoals blijkt uit aanhoudend niet-detecteerbaar of ≤0,0032% (International Scale IS) BCR-ABL1-transcript in kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR)-test op huidige moleculaire assays, die is gelabeld als MR4.5 of hoger. Deze patiënten moeten hun TKI's echter blijven gebruiken volgens de aanbevelingen van het European Leukemia Net en dit is de huidige praktijk in onze instelling en in Maleisië. Langdurige behandeling is omslachtig, er bestaat bezorgdheid over chronische bijwerkingen met langdurige remming van tyrosinekinase en het is een financiële last voor de gezondheidsbegroting van de meeste landen, aangezien deze geneesmiddelen erg duur zijn.

De huidige beschikbare gegevens toonden aan dat 40% van de CML-patiënten met een eerdere stabiele MR4.5 gedurende 2 jaar of langer in staat zal zijn om imatinib-vrij te blijven gedurende ten minste 2 jaar. Ongeveer 13% van de patiënten zonder bevestigde moleculaire recidief volgens de studiecriteria hebben een lage persisterende BCR-ABL1, maar blijven imatinib-vrij gedurende een mediane follow-up van 22 maanden (bereik 6 - 35). Enkele patiënten met bevestigde moleculaire terugval volgens studiecriteria bleven medicijnvrij bij de follow-up. Dit postuleert een component van immuniteit die de leukemische kloon onderdrukt.

Interferon is de standaardbehandeling van CML vóór het tijdperk van TKI. Als enkelvoudig middel induceert het een complete cytogenetische respons (CCR) bij ongeveer 20% en niet-duurzame diepe MR bij ongeveer 10% van de patiënten in de vroege chronische fase. Dit zijn veel kleinere cijfers in vergelijking met TKI. Imatinib in een dosis van 400 mg per dag induceert CCR bij ongeveer 70% en diepe MR bij ongeveer 10% van de patiënten in de chronische fase na één jaar behandeling. Patiënten die op interferon reageren, kunnen echter inderdaad de respons behouden nadat interferon is teruggetrokken via interferon-geïnduceerde immuniteit tegen de leukemische kloon, wat leidt tot een langere geneesmiddelvrije periode in vergelijking met TKI. Daarom is het logisch om te veronderstellen dat het gebruik van interferon nadat TKI is gestopt wanneer patiënten gedurende meer dan twee jaar diepe MR hebben bereikt, het percentage patiënten dat TKI-vrij blijft bij de follow-up zal verhogen. Helaas zijn er niet veel studies over deze kwestie. Carella et al. beschreven een casusreeks van vijf patiënten met diepe MR variërend van 12 tot 41 maanden, die op interferon werden gezet met een follow-up variërend van drie tot 16 maanden. Onlangs was er een studie uit Japan, negen van de 12 analyseerbare patiënten, waaronder 3 patiënten met eerdere behandeling met interferon, die TKI stopten, interferon kregen, bleven in diepe MR na mediane follow-up van 23 maanden (6-27 maanden) . Met betrekking tot peginterferon zijn er kleine studies van Hardan I et al die 11 CML-patiënten beschrijven met verschillende reacties nadat imatinib (van volledige cytogenetische respons N=3, grote moleculaire respons N=6, diepe MR N=2) op peginterferon werd gezet -α-2a gedurende negen maanden samen met imatinib, daarna werd imatinib gestopt en voortgezet met peginterferon-α-2a voor nog eens drie maanden. Het is moeilijk om enige conclusie uit dit artikel te trekken vanwege het kleine aantal proefpersonen, slechts twee proefpersonen hebben diepe MR bereikt (met onbekende duur) voordat ze aan de studie begonnen, en peginterferon-α-2a werd negen maanden lang gecombineerd met imatinib, wat vertroebelt het ware effect van peginterferon-α-2a nadat imatinib was gestopt.

Tot nu toe is er geen gerandomiseerde studie waarin interferon toegediend voor vaste duur na stopzetting van TKI wordt vergeleken met observatie om te zien of het percentage en de duur van de CML-patiënt die TKI-vrij blijft respectievelijk kan worden verhoogd en verlengd met interferon. Het zal interessant zijn om te zien hoe lang de groep die interferon kreeg TKI-vrij blijft. Als ze gedurende lange tijd TKI-vrij blijven, suggereert dit niet alleen de interferon-geïnduceerde immuniteit, maar suggereert het ook dat de interferon-geïnduceerde immuniteit kan worden geïnduceerd wanneer slechts een zeer laag aantal leukemische cellen aanwezig is. Economisch gezien geeft TKI-vrij zeker een grote verlichting op het beperkte gezondheidsbudget van de groeiende CML-populatie.