Малайзия Остановить испытание ингибитора тирозинкиназы (MSIT)

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся наличием филадефийской хромосомы, которая является производной хромосомы 22 после транслокации между хромосомами 9 и 22. Хромосома Philadephia будет продуцировать мутантную тирозинкиназу (BCR-ABL1), которая инициирует патогенез заболевания.

Иматиниб является первым ингибитором тирозинкиназы (ИТК), который изменил парадигму лечения ХМЛ с момента его одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2001 году для лечения ХМЛ. Это знаменует собой новую эру лечения онкологических заболеваний с помощью таргетной терапии. ИТК последующего поколения позиционировались как более мощная терапия ХМЛ. Традиционно считается, что ингибитор тирозинкиназы не способен вылечить ХМЛ, и его необходимо принимать пожизненно. Он способен индуцировать очень глубокий молекулярный ответ (MR) примерно у 10% пациентов с ХМЛ, о чем свидетельствует стойкий неопределяемый или ≤0,0032% (международная шкала IS) транскрипт BCR-ABL1 в количественном тесте полимеразной цепной реакции (ПЦР) на современных молекулярных анализы, которые помечены как MR4,5 или более. Однако эти пациенты должны продолжать принимать свои ИТК в соответствии с рекомендациями Европейской сети по лейкемии, и это текущая практика в нашем учреждении и в Малайзии. Долгосрочное лечение является обременительным, существует проблема хронических побочных эффектов с длительным ингибированием тирозинкиназы, и это является финансовым бременем для бюджета здравоохранения большинства стран, поскольку эти лекарства очень дороги.

Текущие доступные данные показали, что 40% пациентов с ХМЛ со стабильной MR4,5 в течение 2 лет или более смогут оставаться без иматиниба в течение как минимум 2 лет. Около 13% пациентов без подтвержденного молекулярного рецидива по критериям исследования имеют низкий персистирующий BCR-ABL1, но остаются без иматиниба в течение среднего периода наблюдения 22 месяца (диапазон 6–35). Несколько пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом по критериям исследования оставались без лекарств при последующем наблюдении. Это постулирует компонент иммунитета, подавляющий лейкемический клон.

Интерферон является стандартным лечением ХМЛ до эры ИТК. В качестве монотерапии он индуцирует полный цитогенетический ответ (ЦЦР) примерно у 20% и неустойчивую глубокую МР примерно у 10% пациентов в ранней хронической фазе. Это гораздо меньшие цифры по сравнению с ТКИ. Иматиниб в дозе 400 мг в день вызывает CCR примерно у 70% и глубокую MR примерно у 10% пациентов в хронической фазе после одного года лечения. Тем не менее, пациенты с реакцией на интерферон действительно могут сохранить ответ после отмены интерферона через индуцированный интерфероном иммунитет по отношению к лейкемическому клону, что приводит к более длительному периоду без лекарств по сравнению с ИТК. Следовательно, логично постулировать, что использование интерферона после прекращения ИТК, когда пациенты достигли глубокой МР в течение более двух лет, увеличит процент пациентов, остающихся без ИТК при последующем наблюдении. К сожалению, исследований по этому вопросу не так много. Carella и соавт. описали серию случаев пяти пациентов с глубокой МР в диапазоне от 12 до 41 месяца, которые получали интерферон с последующим наблюдением в диапазоне от 3 до 16 месяцев. Недавно было проведено исследование из Японии, девять из 12 пациентов, поддающихся анализу, включая 3 пациентов с предшествующим лечением интерфероном, которые прекратили ИТК, были переведены на интерферон, оставались в глубокой МР после медианы наблюдения 23 месяца (6-27 месяцев). . Что касается пегинтерферона, то есть небольшое исследование Hardan I et al., описывающее 11 пациентов с ХМЛ с различными ответами на иматиниб (полный цитогенетический ответ N=3, основной молекулярный ответ N=6, глубокий MR N=2) на пегинтерферон. -α-2а в течение девяти месяцев вместе с иматинибом, затем прием иматиниба был прекращен и продолжен с пегинтерфероном-α-2а еще три месяца. Из этой статьи трудно сделать какой-либо вывод из-за небольшого числа субъектов, только два субъекта достигли глубокой МР (с неизвестной продолжительностью) до включения в исследование, а пегинтерферон-α-2а комбинировали с иматинибом в течение девяти месяцев, что затуманит истинный эффект пегинтерферона-α-2а после иматиниба прекратился.

До сих пор нет рандомизированного исследования, сравнивающего интерферон, вводимый в течение фиксированной продолжительности после прекращения ИТК, с наблюдением, чтобы увидеть, можно ли увеличить процент и продолжительность ХМЛ, которые остаются без ИТК, с помощью интерферона, соответственно. Будет интересно посмотреть, как долго группа, получавшая интерферон, остается без ИТК. Если они остаются свободными от ИТК в течение длительного времени, это не только предполагает интерферон-индуцированный иммунитет, но также предполагает, что интерферон-индуцированный иммунитет может быть индуцирован, когда присутствует только очень низкий уровень лейкемических клеток. С экономической точки зрения отсутствие ИТК, безусловно, дает большое облегчение ограниченному бюджету здравоохранения растущей популяции ХМЛ.