말레이시아 Tyrosine Kinase 억제제 시험 중단 (MSIT)
최소 2년 동안 깊은 분자 반응을 보이는 만성 골수성 백혈병에서 티로신 키나제 억제제를 중단한 후 Peginterferon-α-2a와 관찰을 비교하는 무작위 대조 시험
연구 개요
상세 설명
만성 골수성 백혈병(CML)은 염색체 9와 22 사이의 전좌 후 염색체 22의 파생물인 Philadephia 염색체의 존재로 표시되는 만성 골수 증식성 신생물입니다. Philadephia 염색체는 돌연변이된 티로신 키나제(BCR-ABL1)를 생성하여 질병의 발병을 시작합니다.
이마티닙은 2001년 미국 식품의약국(FDA)의 CML 치료제로 승인된 이후 CML의 치료 패러다임을 바꾼 최초의 티로신 키나아제 억제제(TKI)입니다. 표적치료제를 이용한 종양치료의 새로운 시대를 의미합니다. 후속 세대 TKI는 CML에 대한 보다 강력한 치료법으로 판매되었습니다. 티로신 키나아제 억제제는 일반적으로 CML을 치료할 수 없다고 생각되며 평생 복용해야 합니다. 현재 분자에 대한 정량적 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 테스트에서 BCR-ABL1 전사물이 지속적으로 검출 불가능하거나 ≤0.0032%(International Scale IS)로 입증된 바와 같이 CML 환자의 약 10%에서 매우 깊은 분자 반응(MR)을 유도할 수 있습니다. MR4.5 이상으로 표시된 분석. 그러나 이 환자들은 European Leukemia Net의 권장 사항에 따라 TKI를 계속 복용해야 하며 이것이 우리 기관과 말레이시아의 현재 관행입니다. 장기간 치료가 번거롭고 장기간의 티로신 키나아제 억제로 인한 만성 부작용의 우려가 있으며 이러한 약물은 매우 비싸기 때문에 대부분의 국가의 의료 예산에 재정적 부담이 됩니다.
현재 사용 가능한 데이터에 따르면 이전에 MR4.5가 2년 이상 안정적이었던 CML 환자의 40%가 최소 2년 동안 이마티닙 없이 유지할 수 있습니다. 연구 기준에 의해 확인된 분자적 재발이 없는 환자의 약 13%는 BCR-ABL1 지속성이 낮지만 평균 22개월(범위 6 - 35)의 추적 기간 동안 이마티닙이 없는 상태를 유지합니다. 연구 기준에 따라 분자 재발이 확인된 소수의 환자는 후속 조치에서 약물이 없는 상태를 유지했습니다. 이것은 백혈병 클론을 억제하는 면역 성분을 가정합니다.
인터페론은 TKI 시대 이전 CML의 표준 치료법입니다. 단일 제제로서 약 20%에서 완전한 세포유전학적 반응(CCR)을 유도하고 초기 만성기 환자의 약 10%에서 지속 불가능한 심층 MR을 유도한다. 이는 TKI에 비해 훨씬 작은 수치입니다. 매일 400mg 용량의 Imatinib은 치료 1년 후 만성기 환자의 약 70%에서 CCR을 유도하고 약 10%에서 깊은 MR을 유도합니다. 그러나 인터페론에 반응한 환자는 백혈병 클론에 대한 인터페론 유도 면역을 통해 인터페론이 철회되면 실제로 반응을 유지할 수 있으며, 이는 TKI에 비해 약물 없는 기간이 더 길어집니다. 따라서 환자가 2년 이상 깊은 MR에 도달했을 때 TKI를 중단한 후 인터페론을 사용하면 후속 조치에서 TKI가 없는 환자의 비율이 증가할 것이라고 가정하는 것이 논리적입니다. 불행히도 이 문제에 관한 연구는 많지 않다. Carella 등은 12개월에서 41개월 범위의 깊은 MR을 가진 5명의 환자가 3개월에서 16개월 범위의 추적 관찰과 함께 인터페론을 투여받은 일련의 사례를 설명했습니다. 최근 일본에서 인터페론 치료를 받은 적이 있는 TKI를 중단한 3명을 포함해 분석 가능한 환자 12명 중 9명이 인터페론 치료를 받았고 중앙값 23개월(6~27개월) 추적관찰 후에도 깊은 MR에 남아 있다는 연구 결과가 나왔다. . 페그인터페론과 관련하여, 이마티닙(완전 세포유전학적 반응 N=3, 주요 분자 반응 N=6, 심층 MR N=2)을 페그인터페론에 투여한 후 다양한 반응을 보이는 11명의 CML 환자를 설명하는 Hardan I 등의 소규모 연구가 있습니다. -α-2a를 9개월 동안 이마티닙과 함께 투여한 후 이마티닙을 중단하고 페그인터페론-α-2a를 추가로 3개월 동안 투여했습니다. 적은 수의 피험자 때문에 이 논문에서 어떤 결론도 도출하기 어렵습니다. 두 명의 피험자만이 연구 시작 전에 깊은 MR(지속 기간 미상)을 달성했고, 페그인터페론-α-2a는 9개월 동안 imatinib과 결합되어 흐려질 것입니다. imatinib 중단 후 peginterferon-α-2a의 실제 효과.
지금까지 TKI를 중단한 후 고정 기간 동안 투여한 인터페론과 관찰을 비교하여 TKI가 없는 CML 환자의 비율과 기간을 인터페론으로 각각 증가 및 연장할 수 있는지 여부를 비교하는 무작위 연구는 없습니다. 인터페론을 투여한 그룹이 TKI가 없는 상태로 얼마나 오래 유지되는지 보는 것이 흥미로울 것입니다. 장기간 TKI 없는 상태를 유지하면 인터페론 유도 면역을 시사할 뿐만 아니라 매우 낮은 수준의 백혈병 세포만 존재하는 경우에도 인터페론 유도 면역이 유도될 수 있음을 시사합니다. 경제적으로 현명하고 TKI가 없는 것은 성장하는 CML 인구의 제한된 건강 예산에 확실히 큰 안도감을 줍니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Melaka, 말레이시아, 75400
- Malacca General Hospital
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Pulau Pinang, 말레이시아
- Hospital Pulau Pinang
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Johor
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Johor Bahru, Johor, 말레이시아, 80100
- Sultanah Aminah Hospital
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Kedah
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Alor Setar, Kedah, 말레이시아, 05460
- Sultanah Bahiyah Hospital
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Sabah
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Kota Kinabalu, Sabah, 말레이시아
- Queen Elizabeth Hospital
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Sarawak
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Kuching, Sarawak, 말레이시아, 93586
- Sarawak General Hospital
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Miri, Sarawak, 말레이시아, 98000
- Miri Hospital
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Sibu, Sarawak, 말레이시아, 96000
- Sibu Hospital
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Selangor
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Ampang, Selangor, 말레이시아, 68000
- Ampang Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 피험자는 18세 이상이어야 합니다.
- 피험자는 진단 중 만성 단계의 CML을 가지고 있습니다.
- 피험자는 최소 3년 동안 임의의 용량으로 진행 중인 TKI로 치료를 받습니다.
- 피험자는 모든 TKI에 의해 2년 이상 국제 규모(IS)에서 안정적인 심층 분자 반응(DMR)을 달성했습니다.
깊은 분자 반응(IS)의 정의 ≥ 2년
- 깊은 분자 반응 = MR4(IS 0.01%) 이상
- 지난 2년 동안 분석에 대해 허용 가능한 대조 유전자 사본 번호가 있는 MR4.5의 결과(최신 포함)가 2개 이상 있어야 합니다.
- 최근 2년간 주요분자반응(MMR)(IS 0.1%)을 초과하는 결과가 없어야 함
- 최신 PCR 결과는 Study Entry Date로부터 4주 이내 또는 최신 PCR test로부터 17주 이내인 Intervention Start Date로 강제되어야 합니다.
제외 기준:
- 피험자는 European LeukemiaNet 2009(17)에 따라 이전에 TKI 실패 이력이 있습니다.
- 피험자는 이전에 성공적으로 이식된 자가 또는 동종 조혈 줄기 세포 이식 이력이 있고 이식 후 MSIT 프로토콜에 정의된 질병 재발이 없음
- 대상자가 자가 또는 동종 줄기 세포 이식을 계획하고 있는 경우
- 피험자는 이전에 인터페론 또는 페그인터페론 투여 이력이 있고 인터페론 또는 페그인터페론으로 완전한 세포유전학적 반응을 달성했습니다.
- 피험자는 인터페론 또는 페그인터페론 이외의 면역 조절 치료를 받았거나 치료 중입니다.
- 피험자는 다른 악성 종양에 대한 치료를 받고 있습니다.
- 피험자는 1개월 간격으로 2회 연속 판독 시 헤모글로빈 <9g/dL 및 혈소판 수 <90x109/L입니다.
- 피험자는 양성 B형 간염 표면 Ag(HBsAg), C형 간염 항체(항-HCV) 또는 인간 면역결핍 바이러스 1 항체(항-HIV1)를 가지고 있습니다.
- 피험자는 크레아티닌 청소율이 ≤50mL/min입니다.
- 피험자는 1개월 간격으로 2회 연속 판독 시 정상 상한치의 2배 이상의 지속적인 알라닌 트랜스아미나제를 가지고 있습니다.
- 법의 보호를 받거나 동의할 능력이 없는 성인
- 피험자는 이전 병력이 있거나 진행중인 정신 질환이 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 페그인터페론-α-2a(Pegasys®)
피하 peginterferon-α-2a(PEGASYS®) 1년 동안 매주 180µg부터 시작
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1년 동안 매주 180µg부터 피하 페그인터페론-α-2a(PEGASYS®).
다른 이름들:
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간섭 없음: 관찰
사용 중이던 티로신 키나아제 억제제를 중단하고 CML에 영향을 미칠 수 있는 활성 약물(예: 면역 조절제, 전통 약초 또는 약물, 화학요법제, 성장 인자 또는 집락 자극 인자)은 시험 기간 동안 허용되지 않습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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재발률
기간: 3 년
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재발은 i.
> 0.1% IS의 판독값인 MMR 손실, PCR 결과의 이전 증가 추세가 없는 경우 두 번째 분석 지점에서 확인해야 함, 또는 ii.
정량적 PCR에서 BCR-ABL1 전사체의 양성은 두 번째 분석 지점에서 확인되었으며 두 번의 연속 평가에서 첫 번째 분석 지점과 관련하여 증가(최소 1 로그)를 나타냅니다.
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3 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인터페론의 부작용이 발생한 환자의 수
기간: 일년
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인터페론 대 관찰군의 부작용이 발생한 환자의 수.
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일년
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깊은 MR 재취득률
기간: 3 년
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재발한 환자에서 TKI를 다시 시작한 후 깊은 MR을 다시 얻는 성공률.
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3 년
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재발 후 깊은 MR을 회복하는 시간
기간: 3 년
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첫 번째 시점으로의 재발 시간으로 정의되며, 치료를 다시 시작한 후 환자는 두 번째 분석 지점에서 깊은 MR을 확인합니다.
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3 년
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삶의 질(QoL) 평가
기간: 3년
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만성 골수성 백혈병의 삶의 질에 관한 국제 프로젝트의 설문지로 평가됨.
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3년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Kian Meng Chang, FRCP(London), Ampang Hospital, Malaysia
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Bartley PA, Slader C, Field C, Dang P, Filshie RJ, Mills AK, Grigg AP, Melo JV, Hughes TP. Patients with chronic myeloid leukemia who maintain a complete molecular response after stopping imatinib treatment have evidence of persistent leukemia by DNA PCR. Leukemia. 2010 Oct;24(10):1719-24. doi: 10.1038/leu.2010.185. Epub 2010 Sep 2.
- Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, Shan J, Giles FJ, Rios MB, Faderl SH, Wierda WG, Ferrajoli A, Verstovsek S, Keating MJ, Freireich EJ, Talpaz M. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1033-41. doi: 10.1002/cncr.11223.
- Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F; SPIRIT Investigators; France Intergroupe des Leucemies Myeloides Chroniques (Fi-LMC). Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2511-21. doi: 10.1056/NEJMoa1004095.
- Verbeek W, Konig H, Boehm J, Kohl D, Lange C, Heuer T, Scheibenbogen C, Reis HE, Hochhaus A, Graeven U. Continuous complete hematological and cytogenetic remission with molecular minimal residual disease 9 years after discontinuation of interferon-alpha in a patient with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Acta Haematol. 2006;115(1-2):109-12. doi: 10.1159/000089476.
- Mahon FX, Delbrel X, Cony-Makhoul P, Faberes C, Boiron JM, Barthe C, Bilhou-Nabera C, Pigneux A, Marit G, Reiffers J. Follow-up of complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia after cessation of interferon alfa. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):214-20. doi: 10.1200/JCO.2002.20.1.214.
- Usuki K, Kanda Y, Iijima K, Iki S, Hirai H, Urabe A. [Chronic myelogenous leukemia in cessation of therapy after sustained CCR with interferon]. Rinsho Ketsueki. 2003 Dec;44(12):1161-5. Japanese.
- Mauro E. Long-term molecular response after discontinuation of interferon-alpha in two patients with chronic myeloid leukaemia. Blood Transfus. 2012 Oct;10(4):559; author reply 560. doi: 10.2450/2012.0144-11. Epub 2012 Feb 29. No abstract available.
- Veneri D, Tecchio C, De Matteis G, Paviati E, Benati M, Franchini M, Pizzolo G. Long-term persistence of molecular response after discontinuation of interferon-alpha in two patients with chronic myeloid leukaemia. Blood Transfus. 2012 Apr;10(2):233-4. doi: 10.2450/2011.0057-11. Epub 2011 Sep 22. No abstract available.
- Hardan I, Stanevsky A, Volchek Y, Tohami T, Amariglio N, Trakhtenbrot L, Koren-Michowitz M, Shimoni A, Nagler A. Treatment with interferon alpha prior to discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia. Cytokine. 2012 Feb;57(2):290-3. doi: 10.1016/j.cyto.2011.11.018. Epub 2011 Dec 13.
- Carella AM. Interferon-alpha is able to maintain complete molecular remission induced by imatinib after its discontinuation. Leukemia. 2008 May;22(5):1090-1. doi: 10.1038/leu.2008.94. Epub 2008 Apr 3. No abstract available.
- Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, Cervantes F, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Radich J, Simonsson B, Silver RT, Goldman J, Hehlmann R; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6041-51. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779. Epub 2009 Nov 2.
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추가 정보
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추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NMRR-13-1186-15491
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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