Malajzia Stop Tirozin Kináz Inhibitor Trial (MSIT)

A krónikus mieloid leukémia (CML) egy krónikus mieloproliferatív daganat, amelyet a Philadephia kromoszóma jelenléte jelez, amely a 22. kromoszóma származéka a 9. és 22. kromoszóma közötti transzlokáció után. A Philadephia kromoszóma mutált tirozin-kinázt (BCR-ABL1) termel, amely elindítja a betegség patogenezisét.

Az imatinib az első tirozin-kináz inhibitor (TKI), amely megváltoztatta a CML kezelési paradigmáját, mióta az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 2001-ben jóváhagyta a CML kezelésére. A célzott terápiát alkalmazó onkológiai kezelés új korszakát jelenti. A következő generációs TKI-ket a CML hatékonyabb terápiájaként hozták forgalomba. A tirozin-kináz inhibitorról hagyományosan úgy gondolják, hogy nem képes gyógyítani a CML-t, ezért egész életen át kell szedni. Nagyon mély molekuláris választ (MR) képes indukálni a CML-betegek körülbelül 10%-ában, amit a jelenlegi molekulárison végzett kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) tesztben a tartósan kimutathatatlan vagy ≤0,0032%-os (nemzetközi skála IS) BCR-ABL1 transzkriptum bizonyít. MR4.5-ként vagy többként jelölve. Azonban ezeknek a betegeknek folytatniuk kell a TKI-k szedését az Európai Leukémia Hálózat ajánlásai szerint, és ez a jelenlegi gyakorlat intézményünkben és Malajziában. A hosszú távú kezelés nehézkes, aggodalomra ad okot a hosszú távú tirozin-kináz gátlással járó krónikus mellékhatások, és ez pénzügyi terhet jelent a legtöbb ország egészségügyi költségvetésére, mivel ezek a gyógyszerek nagyon drágák.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok azt mutatták, hogy a korábban legalább 2 évig stabil MR4.5-ben szenvedő CML-betegek 40%-a képes maradni imatinib-mentességben legalább 2 évig. A vizsgálati kritériumok szerint megerősített molekuláris relapszussal nem rendelkező betegek körülbelül 13%-ánál alacsony a perzisztens BCR-ABL1, de imatinib-mentesek maradnak a medián 22 hónapos követésig (6-35 tartomány). Néhány, a vizsgálati kritériumok alapján megerősített molekuláris relapszusban szenvedő beteg a követés során gyógyszermentes maradt. Ez feltételezi az immunitás egyik összetevőjét, amely elnyomja a leukémiás klónt.

Az interferon a CML standard kezelése a TKI korszaka előtt. Egyedülálló szerként a korai krónikus fázisban lévő betegek körülbelül 20%-ában indukál teljes citogenetikai választ (CCR), körülbelül 10%-ban pedig nem fenntartható mélyreható MR-t. Ezek jóval kisebb számok a TKI-hoz képest. Az imatinib napi 400 mg-os dózisban a krónikus fázisban lévő betegek körülbelül 70%-ában CCR-t, körülbelül 10%-ban pedig mély MR-t indukál egy év kezelés után. Az interferonra reagáló betegek azonban valóban megtarthatják a választ, miután az interferont visszavonták a leukémiás klónnal szembeni interferon által kiváltott immunitás révén, ami hosszabb gyógyszermentes periódushoz vezet a TKI-hez képest. Ezért logikus feltételezni, hogy az interferon alkalmazása a TKI leállítása után, ha a betegek több mint két éve mélyreható MR-t értek el, megnöveli a TKI-mentes betegek arányát a követés során. Sajnos nem sok tanulmány készült erről a témáról. Carella és munkatársai öt, 12-41 hónapos mély MR-ben szenvedő betegből álló esetsorozatot írtak le, akiket interferonnal kezeltek, 3-16 hónapos követés mellett. Nemrég volt egy Japánban végzett vizsgálat, amelyben a 12 vizsgálható beteg közül kilencen, köztük 3 olyan betegen, akik korábban interferonnal kezeltek, és abbahagyták a TKI-t, interferont kaptak, és 23 hónapos (6-27 hónapos) medián követés után mély MR-ben maradt. . Ami a peginterferont illeti, Hardan I és munkatársai egy kis tanulmányt írtak le, amelyben 11 CML-es beteget írnak le, akik különböző válaszreakciókat mutattak az imatinib kezelését követően (teljes citogenetikai válaszból N=3, fő molekuláris válaszból N=6, mély MR N=2) peginterferonra. -α-2a-t kilenc hónapig imatinibbel együtt, majd az imatinibet leállítottuk, és további három hónapig peginterferon-α-2a-val folytattuk. Ebből a cikkből nehéz következtetéseket levonni, mivel az alanyok kis száma miatt csak két alany ért el mélyreható MR-t (ismeretlen időtartammal) a vizsgálatba lépés előtt, és a peginterferon-α-2a-t kilenc hónapig kombinálták imatinibbel, ami elhomályosítja. a peginterferon-α-2a valódi hatását az imatinib leállítása után.

Eddig nincs olyan randomizált vizsgálat, amely összehasonlítaná a TKI leállítása után fix időtartamra adott interferont a megfigyeléssel annak megállapítására, hogy a TKI-mentes CML-betegek százalékos aránya és időtartama növelhető-e, illetve meghosszabbítható-e interferonnal. Érdekes lesz látni, hogy az interferont kapott csoport meddig marad TKI-mentes. Ha hosszú ideig TKI-mentesek maradnak, az nem csak az interferon által kiváltott immunitásra utal, hanem arra is utal, hogy az interferon által kiváltott immunitás indukálható, ha csak nagyon alacsony számú leukémiás sejt van jelen. Gazdasági szempontból a TKI-mentesség minden bizonnyal nagy megkönnyebbülést jelent a folyamatosan növekvő CML-populáció korlátozott egészségügyi költségvetésén.