Malasia detiene el ensayo del inhibidor de la tirosina quinasa (MSIT)

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por la presencia del cromosoma Philadephia, que es el derivado del cromosoma 22 después de la translocación entre los cromosomas 9 y 22. El cromosoma Philadephia producirá la tirosina quinasa mutada (BCR-ABL1), que iniciará la patogenia de la enfermedad.

Imatinib es el primer inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), que ha cambiado el paradigma de tratamiento de la CML desde su aprobación por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. en 2001 para el tratamiento de la CML. Significa una nueva era del tratamiento oncológico mediante terapia dirigida. Los TKI de generaciones posteriores se han comercializado como una terapia más potente para la LMC. Se piensa convencionalmente que el inhibidor de la tirosina quinasa no puede curar la LMC y debe tomarse de por vida. Es capaz de inducir una respuesta molecular (RM) muy profunda en aproximadamente el 10 % de los pacientes con LMC, como lo demuestra la transcripción persistente indetectable o ≤0,0032 % (Escala internacional IS) de BCR-ABL1 en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en pruebas moleculares actuales. ensayos, que está etiquetado como MR4.5 o más. Sin embargo, estos pacientes deben continuar tomando sus TKI según las recomendaciones de la European Leukemia Net y esta es la práctica actual en nuestra institución y en Malasia. El tratamiento a largo plazo es engorroso, existe la preocupación de los efectos secundarios crónicos con la inhibición de la tirosina quinasa a largo plazo y es una carga financiera para el presupuesto de salud de la mayoría de los países, ya que estos medicamentos son muy caros.

Los datos disponibles actuales mostraron que el 40 % de los pacientes con LMC con MR4.5 estable previo durante 2 años o más podrán mantenerse sin imatinib durante al menos 2 años. Alrededor del 13 % de los pacientes sin recaída molecular confirmada según los criterios del estudio tienen un BCR-ABL1 persistente bajo, pero permanecen libres de imatinib durante una mediana de seguimiento de 22 meses (rango 6 - 35). Unos pocos pacientes con recaída molecular confirmada según los criterios del estudio permanecieron libres de fármacos durante el seguimiento. Esto postula un componente de la inmunidad que suprime el clon leucémico.

El interferón es el tratamiento estándar de la leucemia mieloide crónica antes de la era de los inhibidores de la tirosina quinasa. Como agente único, induce una respuesta citogenética completa (CCR) en alrededor del 20 % y una IM profunda no sostenible en alrededor del 10 % de los pacientes en fase crónica temprana. Estas son cifras mucho más pequeñas en comparación con TKI. Imatinib a la dosis de 400 mg diarios induce CCR en alrededor del 70% e IM profunda en alrededor del 10% de los pacientes en fase crónica después de un año de tratamiento. Sin embargo, los pacientes que respondieron al interferón pueden conservar la respuesta una vez que se retiró el interferón a través de la inmunidad inducida por el interferón frente al clon leucémico, lo que conduce a un período libre de fármaco más prolongado en comparación con los TKI. Por lo tanto, es lógico postular que el uso de interferón después de suspender los TKI cuando los pacientes han alcanzado una RM profunda durante más de dos años aumentará el porcentaje de pacientes que permanecen libres de TKI durante el seguimiento. Desafortunadamente, no hay muchos estudios al respecto. Carella et al describieron una serie de casos de cinco pacientes con insuficiencia mitral profunda de entre 12 y 41 meses, que recibieron interferón con un seguimiento de entre tres y 16 meses. Recientemente, hubo un estudio de Japón, nueve de 12 pacientes analizables, incluidos 3 pacientes con tratamiento previo de interferón, que suspendieron TKI, recibieron interferón y permanecieron en RM profunda después de una mediana de seguimiento de 23 meses (6-27 meses) . En lo que respecta al peginterferón, hay un pequeño estudio realizado por Hardan I et al que describe 11 pacientes con LMC con varias respuestas después de recibir imatinib (de respuesta citogenética completa N=3, respuesta molecular principal N=6, RM profunda N=2) a los que se les administró peginterferón. -α-2a durante nueve meses junto con imatinib, luego se suspendió el imatinib y se continuó con peginterferón-α-2a durante otros tres meses. Es difícil sacar alguna conclusión de este artículo debido al pequeño número de sujetos, solo dos sujetos lograron una RM profunda (con una duración desconocida) antes de ingresar al estudio, y peginterferón-α-2a se combinó con imatinib durante nueve meses, lo que enturbiará el verdadero efecto del peginterferón-α-2a después de suspender el imatinib.

Hasta el momento, no hay ningún estudio aleatorizado que compare el interferón administrado durante un período fijo después de que se interrumpió el TKI versus la observación para ver si el porcentaje y la duración de los pacientes con LMC que permanecen libres de TKI se pueden aumentar y prolongar con interferón, respectivamente. Será interesante ver cuánto tiempo permanece libre de inhibidores de la tirosina quinasa el grupo que recibió interferón. Si permanecen libres de TKI durante un período prolongado, no solo sugiere la inmunidad inducida por interferón, sino que también sugiere que la inmunidad inducida por interferón puede inducirse cuando solo está presente un nivel muy bajo de células leucémicas. Desde el punto de vista económico, la ausencia de inhibidores de la tirosina quinasa sin duda brinda un gran alivio al limitado presupuesto de salud de la creciente población con leucemia mieloide crónica.