Malaysia Stop Tyrosinkinase Inhibitor Trial (MSIT)

Chronická myeloidní leukémie (CML) je chronický myeloproliferativní novotvar projevující se přítomností chromozomu Philadephia, který je derivátem chromozomu 22 po translokaci mezi chromozomem 9 a 22. Chromozom Philadephia bude produkovat mutovanou tyrosinkinázu (BCR-ABL1), která zahájí patogenezi onemocnění.

Imatinib je prvním inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), který změnil paradigma léčby CML od jeho schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2001 pro léčbu CML. Znamená novou éru onkologické léčby pomocí cílené terapie. Následující generace TKI byly uvedeny na trh jako účinnější terapie pro CML. Obvykle se předpokládá, že inhibitor tyrosinkinázy není schopen vyléčit CML a musí být užíván po celý život. Je schopen vyvolat velmi hlubokou molekulární odpověď (MR) u asi 10 % pacientů s CML, o čemž svědčí přetrvávající nedetekovatelný nebo ≤0,0032 % (International Scale IS) BCR-ABL1 transkript v testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) na současné molekulární testy, který je označen jako MR4,5 nebo více. Tito pacienti však musí pokračovat v užívání svých TKI podle doporučení Evropské leukemické sítě, což je současná praxe v naší instituci a v Malajsii. Dlouhodobá léčba je těžkopádná, existuje obava z chronických vedlejších účinků s dlouhodobou inhibicí tyrozinkinázy a představuje finanční zátěž pro rozpočet na zdravotnictví většiny zemí, protože tyto léky jsou velmi drahé.

Současné dostupné údaje ukázaly, že 40 % pacientů s CML s předchozí stabilní MR4,5 po dobu 2 let nebo déle bude schopno zůstat bez imatinibu po dobu nejméně 2 let. Asi 13 % pacientů bez potvrzeného molekulárního relapsu podle kritérií studie má nízkou perzistenci BCR-ABL1, ale zůstává bez imatinibu po střední dobu sledování 22 měsíců (rozmezí 6–35). Několik pacientů s potvrzeným molekulárním relapsem podle kritérií studie zůstalo při sledování bez léku. To předpokládá složku imunity potlačující leukemický klon.

Interferon je standardní léčbou CML před érou TKI. Jako jediná látka indukuje kompletní cytogenetickou odpověď (CCR) asi u 20 % a neudržitelnou hlubokou MR asi u 10 % pacientů v časné chronické fázi. To jsou mnohem menší údaje ve srovnání s TKI. Imatinib v dávce 400 mg denně indukuje po roce léčby CCR asi u 70 % a hlubokou MR asi u 10 % pacientů v chronické fázi. Pacienti s odpovědí na interferon si však mohou skutečně zachovat odpověď, jakmile byl interferon odstraněn prostřednictvím interferonem indukované imunity vůči leukemickému klonu, což vede k delšímu období bez léčiva ve srovnání s TKI. Je tedy logické předpokládat, že použití interferonu po ukončení TKI, pokud pacienti dosáhli hluboké MR po dobu delší než dva roky, zvýší procento pacientů, kteří při sledování zůstanou bez TKI. Bohužel neexistuje mnoho studií zabývajících se touto problematikou. Carella et al popsali případovou sérii pěti pacientů s hlubokou MR v rozmezí od 12 do 41 měsíců, kterým byl nasazen interferon se sledováním v rozmezí od 3 do 16 měsíců. Nedávno byla provedena studie z Japonska, devět z 12 analyzovatelných pacientů včetně 3 pacientů s předchozí léčbou interferonem, kteří ukončili TKI, dostali interferon, zůstali v hluboké MR po mediánu sledování 23 měsíců (6-27 měsíců) . Pokud jde o peginterferon, existuje malá studie Hardana I et al popisující 11 pacientů s CML s různými odpověďmi po podání imatinibu (od kompletní cytogenetické odpovědi N=3, hlavní molekulární odpovědi N=6, hluboké MR N=2) na peginterferon -α-2a po dobu devíti měsíců společně s imatinibem, poté byl imatinib vysazen a další tři měsíce pokračoval peginterferon-α-2a. Z tohoto dokumentu je obtížné vyvodit jakýkoli závěr kvůli malému počtu subjektů, pouze dva subjekty dosáhly hluboké MR (s neznámou délkou trvání) před vstupem do studie a peginterferon-α-2a byl kombinován s imatinibem po dobu devíti měsíců, což bude zatemňovat skutečný účinek peginterferonu-α-2a po zastavení imatinibu.

Dosud neexistuje žádná randomizovaná studie, která by porovnávala interferon podávaný na fixní dobu po ukončení TKI oproti pozorování, aby se zjistilo, zda procento a trvání pacientů s CML, kteří zůstávají bez TKI, lze zvýšit a prodloužit interferonem. Bude zajímavé sledovat, jak dlouho skupina, které byl podáván interferon, zůstane bez TKI. Pokud zůstanou bez TKI po dlouhou dobu, naznačuje to nejen interferonem indukovanou imunitu, ale také to, že interferonem indukovaná imunita může být indukována, když je přítomna pouze velmi nízká hladina leukemických buněk. Z ekonomického hlediska, TKI-free jistě přináší velkou úlevu omezenému zdravotnímu rozpočtu rostoucí populace CML.