La Malesia interrompe la prova dell'inibitore della tirosin-chinasi (MSIT)

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una neoplasia mieloproliferativa cronica indicata dalla presenza del cromosoma Philadephia, che è il derivato del cromosoma 22 dopo la traslocazione tra il cromosoma 9 e 22. Il cromosoma Philadephia produrrà la tirosina chinasi mutata (BCR-ABL1), che avvierà la patogenesi della malattia.

Imatinib è il primo inibitore della tirosina chinasi (TKI), che ha cambiato il paradigma del trattamento della LMC dalla sua approvazione da parte della Food and Drug Administration statunitense nel 2001 per il trattamento della LMC. Significa una nuova era del trattamento oncologico utilizzando la terapia mirata. I TKI di generazione successiva sono stati commercializzati come una terapia più potente per la LMC. L'inibitore della tirosina chinasi è convenzionalmente ritenuto non in grado di curare la LMC e deve essere preso per tutta la vita. È in grado di indurre una risposta molecolare molto profonda (MR) in circa il 10% dei pazienti con LMC, come evidenziato dal trascritto BCR-ABL1 persistente non rilevabile o ≤0,0032% (scala internazionale IS) nel test quantitativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) sull'attuale molecola dosaggi, che è etichettato come MR4.5 o superiore. Tuttavia questi pazienti devono continuare a prendere i loro TKI secondo le raccomandazioni della rete europea per la leucemia e questa è la pratica corrente nel nostro istituto e in Malesia. Il trattamento a lungo termine è ingombrante, vi è la preoccupazione di effetti collaterali cronici con l'inibizione a lungo termine della tirosin-chinasi ed è un onere finanziario per il bilancio sanitario della maggior parte dei paesi poiché questi farmaci sono molto costosi.

I dati attualmente disponibili hanno mostrato che il 40% dei pazienti con LMC con precedente MR4.5 stabile per 2 anni o più sarà in grado di rimanere senza imatinib per almeno 2 anni. Circa il 13% dei pazienti senza recidiva molecolare confermata secondo i criteri dello studio ha un basso BCR-ABL1 persistente ma rimane libero da imatinib per un follow-up mediano di 22 mesi (range 6-35). Alcuni pazienti con recidiva molecolare confermata secondo i criteri dello studio sono rimasti liberi dal farmaco durante il follow-up. Ciò postula una componente dell'immunità che sopprime il clone leucemico.

L'interferone è il trattamento standard della LMC prima dell'era della TKI. Come singolo agente, induce una risposta citogenetica completa (CCR) in circa il 20% e un IM profondo non sostenibile in circa il 10% dei pazienti nella fase cronica iniziale. Queste sono cifre molto più piccole rispetto a TKI. Imatinib alla dose di 400 mg al giorno induce CCR in circa il 70% e IM profondo in circa il 10% dei pazienti in fase cronica dopo un anno di trattamento. Tuttavia, i pazienti che hanno risposto all'interferone possono effettivamente mantenere la risposta una volta che l'interferone è stato sospeso attraverso l'immunità indotta dall'interferone nei confronti del clone leucemico, il che porta a un periodo senza farmaci più lungo rispetto al TKI. Quindi, è logico postulare che l'uso dell'interferone dopo che il TKI è stato interrotto quando i pazienti hanno raggiunto un IM profondo per più di due anni aumenterà la percentuale di pazienti che rimangono liberi da TKI al follow-up. Sfortunatamente, non ci sono molti studi su questo argomento. Carella et al. hanno descritto una serie di casi di cinque pazienti con MR profondo che vanno da 12 a 41 mesi, sono stati sottoposti a interferone con un follow-up che va da tre a 16 mesi. Recentemente, c'è stato uno studio dal Giappone, nove su 12 pazienti analizzabili inclusi 3 pazienti con precedente trattamento con interferone, che hanno interrotto TKI, sono stati sottoposti a interferone e sono rimasti in RM profonda dopo un follow-up mediano di 23 mesi (6-27 mesi) . Per quanto riguarda il peginterferone, ci sono piccoli studi di Hardan I et al che descrivono 11 pazienti con LMC con varie risposte dopo che imatinib (dalla risposta citogenetica completa N=3, risposta molecolare maggiore N=6, MR profondo N=2) sono stati sottoposti a peginterferone -α-2a per nove mesi insieme a imatinib, poi imatinib è stato interrotto e continuato con peginterferone-α-2a per altri tre mesi. È difficile trarre conclusioni da questo documento a causa del numero limitato di soggetti, solo due soggetti hanno raggiunto una RM profonda (di durata sconosciuta) prima dell'ingresso nello studio e il peginterferone-α-2a è stato combinato con imatinib per nove mesi, il che offuscherà il vero effetto del peginterferone-α-2a dopo l'interruzione di imatinib.

Finora, non esiste uno studio randomizzato che confronti l'interferone somministrato per una durata fissa dopo che il TKI è stato interrotto rispetto all'osservazione per vedere se la percentuale e la durata del paziente con LMC che rimane libero da TKI possono essere rispettivamente aumentate e prolungate con l'interferone. Sarà interessante vedere per quanto tempo il gruppo a cui è stato somministrato l'interferone rimane privo di TKI. Se rimangono privi di TKI per un lungo periodo, non solo suggerisce l'immunità indotta dall'interferone, ma suggerisce anche che l'immunità indotta dall'interferone può essere indotta quando è presente solo un livello molto basso di cellule leucemiche. Dal punto di vista economico, l'assenza di TKI dà sicuramente un grande sollievo al limitato budget sanitario della popolazione in crescita della LMC.