Malezja Zatrzymaj próbę inhibitora kinazy tyrozynowej (MSIT)

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest przewlekłym nowotworem mieloproliferacyjnym, który charakteryzuje się obecnością chromosomu Philadephia, który jest pochodną chromosomu 22 po translokacji między chromosomem 9 a 22. Chromosom Philadephia będzie produkował zmutowaną kinazę tyrozynową (BCR-ABL1), która zainicjuje patogenezę choroby.

Imatynib jest pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który zmienił paradygmat leczenia CML od czasu jego zatwierdzenia przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 2001 r. do leczenia CML. Oznacza nową erę leczenia onkologicznego z wykorzystaniem terapii celowanej. TKI kolejnej generacji zostały wprowadzone na rynek jako silniejsza terapia CML. Tradycyjnie uważa się, że inhibitor kinazy tyrozynowej nie jest w stanie wyleczyć CML i musi być przyjmowany do końca życia. Jest w stanie wywołać bardzo głęboką odpowiedź molekularną (MR) u około 10% pacjentów z CML, o czym świadczy uporczywy niewykrywalny lub ≤0,0032% (International Scale IS) transkrypt BCR-ABL1 w teście ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na aktualnym teście molekularnym testów, które są oznaczone jako MR4.5 lub więcej. Jednak ci pacjenci muszą nadal przyjmować TKI zgodnie z zaleceniami European Leukemia Net i jest to obecna praktyka w naszej placówce iw Malezji. Długotrwałe leczenie jest uciążliwe, istnieje obawa przewlekłych skutków ubocznych przy długotrwałym hamowaniu kinazy tyrozynowej i stanowi obciążenie finansowe dla budżetu zdrowotnego większości krajów, ponieważ leki te są bardzo drogie.

Aktualne dostępne dane wskazują, że 40% pacjentów z CML ze stabilną MR4,5 przez co najmniej 2 lata będzie mogło pozostać bez imatynibu przez co najmniej 2 lata. Około 13% pacjentów bez potwierdzonego nawrotu molekularnego według kryteriów badania ma niskie trwałe BCR-ABL1, ale nie przyjmuje imatynibu przez medianę czasu obserwacji wynoszącą 22 miesiące (zakres 6-35). Kilku pacjentów z potwierdzonym nawrotem molekularnym według kryteriów badania pozostało bez leku podczas obserwacji. To postuluje składnik odporności tłumiący klon białaczkowy.

Interferon jest standardowym leczeniem CML przed erą TKI. Jako pojedynczy środek indukuje całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCR) u około 20% i nietrwałą głęboką MR u około 10% pacjentów we wczesnej fazie przewlekłej. To znacznie mniejsze liczby w porównaniu do TKI. Imatynib w dawce 400 mg dziennie wywołuje CCR u około 70% i głęboką MR u około 10% pacjentów w fazie przewlekłej po roku leczenia. Jednak pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na interferon, mogą rzeczywiście zachować odpowiedź po odstawieniu interferonu poprzez indukowaną interferonem odporność na klon białaczkowy, co prowadzi do dłuższego okresu bez leku w porównaniu z TKI. Dlatego logiczne jest postulowanie, że stosowanie interferonu po odstawieniu TKI, gdy pacjenci osiągnęli głęboką MR przez ponad dwa lata, zwiększy odsetek pacjentów bez TKI w czasie obserwacji. Niestety, nie ma zbyt wielu opracowań na ten temat. Carella i wsp. opisali serię przypadków pięciu pacjentów z głębokim MR w wieku od 12 do 41 miesięcy, którym podawano interferon z okresem obserwacji od trzech do 16 miesięcy. Niedawno przeprowadzono badanie z Japonii, w którym dziewięciu z 12 pacjentów nadających się do analizy, w tym 3 pacjentów z wcześniejszym leczeniem interferonem, którzy przerwali TKI, otrzymało interferon, pozostało w głębokiej MR po medianie okresu obserwacji wynoszącej 23 miesiące (6-27 miesięcy) . Jeśli chodzi o peginterferon, istnieje małe badanie Hardana I i wsp. opisujące 11 pacjentów z CML z różnymi odpowiedziami po zastosowaniu imatynibu (od całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej N=3, większej odpowiedzi molekularnej N=6, głębokiego MR N=2) na peginterferon -α-2a przez dziewięć miesięcy razem z imatynibem, następnie przerwano podawanie imatynibu i kontynuowano podawanie peginterferonu-α-2a przez kolejne trzy miesiące. Trudno jest wyciągnąć jakiekolwiek wnioski z tego artykułu ze względu na małą liczbę pacjentów, tylko dwóch pacjentów osiągnęło głęboką MR (o nieznanym czasie trwania) przed rozpoczęciem badania, a peginterferon-α-2a był łączony z imatynibem przez dziewięć miesięcy, co spowoduje zmętnienie prawdziwy efekt peginterferonu-α-2a po odstawieniu imatynibu.

Jak dotąd nie ma randomizowanego badania porównującego interferon podawany przez określony czas po odstawieniu TKI z obserwacją, aby sprawdzić, czy odsetek i czas trwania pacjentów z CML, którzy pozostają bez TKI, można odpowiednio zwiększyć i wydłużyć za pomocą interferonu. Interesujące będzie sprawdzenie, jak długo grupa, której podano interferon, pozostaje wolna od TKI. Jeśli pozostają wolne od TKI przez długi czas, sugeruje to nie tylko odporność indukowaną interferonem, ale także sugeruje, że odporność indukowaną interferonem można wywołać, gdy obecny jest tylko bardzo niski poziom komórek białaczkowych. Z ekonomicznego punktu widzenia, bez TKI z pewnością przyniesie dużą ulgę w ograniczonym budżecie zdrowotnym rosnącej populacji CML.