Malesia Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial (MSIT)

Krooninen myelooinen leukemia (CML) on krooninen myeloproliferatiivinen kasvain, jota ilmaisee Philadephia-kromosomi, joka on kromosomin 22 johdannainen kromosomien 9 ja 22 välisen translokaation jälkeen. Philadephia-kromosomi tuottaa mutatoitunutta tyrosiinikinaasia (BCR-ABL1), joka käynnistää taudin patogeneesin.

Imatinibi on ensimmäinen tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), joka on muuttanut KML:n hoidon paradigmaa sen jälkeen, kun Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi sen vuonna 2001 KML:n hoitoon. Se merkitsee kohdeterapiaa käyttävän onkologisen hoidon uutta aikakautta. Seuraavan sukupolven TKI-lääkkeitä on markkinoitu tehokkaampana hoitona KML:ään. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorin ei perinteisesti ajatellaan pystyvän parantamaan KML:ää, ja se on otettava elinikäiseksi. Se pystyy indusoimaan erittäin syvän molekyylivasteen (MR) noin 10 %:lla KML-potilaista, mistä on osoituksena jatkuva havaitsematon tai ≤0,0032 % (kansainvälisen mittakaavan IS) BCR-ABL1-transkripti kvantitatiivisessa polymeraasiketjureaktio (PCR) -testissä nykyisellä molekyylitasolla. määritykset, joka on merkitty MR4.5:ksi tai enemmän. Näiden potilaiden on kuitenkin jatkettava TKI-lääkkeiden ottamista European Leukemia Netin suositusten mukaisesti, ja tämä on nykyinen käytäntö laitoksessamme ja Malesiassa. Pitkäaikainen hoito on vaivalloista, huolestutaan kroonisista sivuvaikutuksista, jotka liittyvät pitkäaikaiseen tyrosiinikinaasin estoon, ja se on taloudellinen taakka useimpien maiden terveydenhuoltobudjetille, koska nämä lääkkeet ovat erittäin kalliita.

Nykyiset saatavilla olevat tiedot osoittivat, että 40 % KML-potilaista, joilla on ollut stabiili MR4.5 vähintään 2 vuoden ajan, pystyy pysymään ilman imatinibiä vähintään 2 vuotta. Noin 13 %:lla potilaista, joilla ei ole tutkimuskriteerien mukaan vahvistettua molekyylin uusiutumista, on alhainen pysyvä BCR-ABL1, mutta he ovat edelleen ilman imatinibiä 22 kuukauden mediaaniseurannan ajan (vaihteluväli 6–35). Muutamat potilaat, joilla oli tutkimuskriteerien mukaan vahvistettu molekyylirelapsi, pysyivät lääkkeettöminä seurannassa. Tämä olettaa immuniteetin komponenttia, joka suppressoi leukeemista kloonia.

Interferoni on KML:n standardihoito ennen TKI:n aikakautta. Yksittäisenä aineena se indusoi täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCR) noin 20 %:lla ja kestämättömän syvän MR:n noin 10 %:lla varhaisen kroonisen vaiheen potilaista. Nämä ovat paljon pienempiä lukuja verrattuna TKI:hen. Imatinibi 400 mg:n vuorokausiannoksella indusoi CCR:n noin 70 %:lla ja syvän MR:n noin 10 %:lla kroonisessa vaiheessa olevista potilaista vuoden hoidon jälkeen. Interferoniin reagoineet potilaat voivat kuitenkin säilyttää vasteen, kun interferoni on poistettu interferonin aiheuttaman immuniteetin kautta leukemiaa vastaan, mikä johtaa pidempään lääkevapaaseen ajanjaksoon verrattuna TKI:hen. Tästä syystä on loogista olettaa, että interferonin käyttö TKI:n lopettamisen jälkeen, kun potilaat ovat saavuttaneet syvän MR:n yli kahden vuoden ajan, lisää niiden potilaiden prosenttiosuutta, jotka pysyvät TKI-vapaana seurannassa. Valitettavasti tästä aiheesta ei ole paljon tutkimuksia. Carella ym. kuvasivat tapaussarjan viidestä potilaasta, joilla oli syvä MR vaihteluvälillä 12–41 kuukautta, ja joille annettiin interferonia ja seurantaa kesti 3–16 kuukautta. Äskettäin Japanissa tehtiin tutkimus, jossa yhdeksän 12 analysoitavasta potilaasta, mukaan lukien 3 potilasta, jotka olivat saaneet aikaisempaa interferonihoitoa ja jotka lopettivat TKI:n, saivat interferonin syvään MR-tutkimukseen 23 kuukauden (6-27 kuukauden) mediaaniseurannan jälkeen. . Mitä tulee peginterferoniin, Hardan I et al ovat tehneet pienet tutkimukset, joissa kuvataan 11 KML-potilasta, joilla oli erilaisia ​​vasteita sen jälkeen, kun imatinibi (täydellinen sytogeneettinen vaste N=3, päämolekyylivaste N=6, syvä MR N=2) sai peginterferonin. -α-2a yhdeksän kuukauden ajan yhdessä imatinibin kanssa, sitten imatinibi lopetettiin ja jatkettiin peginterferoni-α-2a:lla vielä kolme kuukautta. Tästä artikkelista on vaikea tehdä johtopäätöksiä koehenkilöiden pienen määrän vuoksi. Vain kaksi koehenkilöä on saavuttanut syvän MR:n (kesto tuntematon) ennen tutkimukseen tuloa, ja peginterferoni-α-2a:ta yhdistettiin imatinibiin yhdeksän kuukauden ajan, mikä hämärtää. peginterferoni-α-2a:n todellinen vaikutus imatinibin käytön lopettamisen jälkeen.

Toistaiseksi ei ole tehty satunnaistettua tutkimusta, jossa verrattaisiin interferonia, joka on annettu kiinteän keston ajan TKI:n lopettamisen jälkeen, havainnointiin sen selvittämiseksi, voidaanko TKI-vapaan KML-potilaan prosenttiosuutta ja kestoa lisätä ja pidentää vastaavasti interferonilla. On mielenkiintoista nähdä, kuinka kauan interferonia saanut ryhmä pysyy TKI-vapaana. Jos ne pysyvät TKI-vapaana pitkän ajan, se ei ainoastaan ​​viittaa interferonin aiheuttamaan immuniteettiin, vaan myös viittaa siihen, että interferonin aiheuttama immuniteetti voidaan indusoida, kun leukemiasoluja on vain hyvin vähän. Taloudellisesti TKI-vapaa helpottaa varmasti jatkuvasti kasvavan KML-väestön rajoitettua terveysbudjettia.