ナイーブ再生不良性貧血 (AA) 患者におけるウサギ抗胸腺細胞グロブリン/シクロスポリン A と組み合わせたエルトロンボパグ
2019年5月23日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
以前にATG/抗リンパ球グロブリン（ALG）を受けていない中等度以上の再生不良性貧血の被験者におけるウサギ抗胸腺細胞グロブリン/シクロスポリンA（ATG/CsA）と組み合わせたエルトロンボパグの非無作為化第II相試験-ベースの免疫抑制療法
これは、ATG/ALG ベースの免疫抑制療法を以前に受けていない中等度以上の重度の AA 患者を対象とした、エルトロンボパグとウサギ ATG/CsA の併用に関する非盲検、非無作為化、第 II 相試験です。
目的は、ATG/CsA による治療の 6 か月後 (26 週目) における全奏効率 (ORR) に対するエルトロンボパグの相加効果を評価することでした。
ATG/CsA の投与開始から本剤投与開始 4 週間後まで、週 1 回以上安全性が評価された。
その後、被験者は 26 週目まで 2 週間ごとに通院しました。
治療が 26 週目に有効であると評価された被験者は、治験責任医師の裁量で臨床的に必要とされる場合、6 か月後もエルトロンボパグによる治療を継続することができました。
フォローアップのための通院は 5 回ありました: エルトロンボパグの治療中止時、治療中止後 1、2、3、4、26 週。
本試験は、未治療の中等度以上の AA 患者を対象に本剤を ATG/CsA と併用投与した国内初の第Ⅱ相試験であることから、フィージビリティ調査に基づき、本試験の被験者数は 10 例と決定された。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
10
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Aichi、日本、453-8511
- Novartis Investigative Site
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Aichi、日本、460-0001
- Novartis Investigative Site
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Ibaraki、日本、305-8576
- Novartis Investigative Site
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Ishikawa、日本、920-8641
- Novartis Investigative Site
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Miyagi、日本、981-1293
- Novartis Investigative Site
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Okayama、日本、700-0962
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、530-0012
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、543-8555
- Novartis Investigative Site
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Osaka、日本、565-0871
- Novartis Investigative Site
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Tochigi、日本、329-0498
- Novartis Investigative Site
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Tokyo、日本、141-8625
- Novartis Investigative Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年～71年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -インフォームドコンセントの時点で18歳以上71歳未満の日本人被験者。 注: 71 歳以上および 75 歳未満の被験者は、ノバルティス メディカル アドバイザーとの相互の合意により治験責任医師の裁量で臨床的に示されている場合に適格となる場合があります。
- AAの診断基準により、中等度以上のAAと診断されている。 重症度分類は次のとおりです。ステージ I - 軽度 - 以下のステージ以外。ステージ II - 中等度 - 次の条件の少なくとも 2 つが満たされています。ステージ III - 中程度の重度 - 次の条件のうち少なくとも 2 つが満たされ、定期的な赤血球輸血 (月に 2 単位以上の輸血が必要) が必要です: 網状赤血球 <60,000/マイクロリットル、好中球 <1,000/マイクロリットル、血小板<50,000/マイクロリットル;ステージ IV - 重度 - 次の条件のうち少なくとも 2 つが満たされている: 網状赤血球 <20,000/マイクロリットル、好中球 <500/マイクロリットル、血小板 <20,000/マイクロリットル。ステージ V - 非常に重度 - 好中球 <200/マイクロリットルに加えて、次の条件の少なくとも 1 つが満たされている: 網状赤血球 <20,000/マイクロリットル、血小板 <20,000/マイクロリットル。
- -ウサギATGおよびCsAによる治療の適応と考えられる対象。
- -次の基準によって定義される適切なベースライン臓器機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<= 3×正常の局所上限（ULN）クレアチニン、総ビリルビン、およびアルカリホスファターゼ（ALP）<1.5×局所ULN（総ビリルビン <2.5 × ギルバート症候群のローカル ULN)
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS): 0 または 1
- -QTcF <450ミリ秒（ミリ秒）またはQTcF <480ミリ秒で分岐ブロックのある被験者：QTcは、フリデリシア式（QTcF）、機械、または手動で補正されたQT間隔です。 QTcF は、3 通の ECG の単一または平均 QTc 値に基づいています。
- 被験者は、プロトコルの要件と指示を理解し、遵守することができます。
- 被験者はインフォームドコンセントに署名し、日付を記入している。
- -次の条件のいずれかを満たす被験者： 出産の可能性のある女性パートナーがいる男性被験者は、以前に精管切除を受けているか、研究への登録時からエルトロンボパグの最終投与後16週間まで、許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります（精子のライフサイクルに基づく）。 -出産の可能性がない（生理学的に妊娠できない）女性被験者は、次のように定義されます。または閉経後の女性で、少なくとも 12 か月の自然無月経 [不明な場合、閉経後の状態は、卵胞刺激ホルモン (FSH) >40 ミリ国際単位 (mIU)/ミリリットル (mL) またはエストラジオール <40 ピコグラム ( pg)/mL (<140 ピコモル (pmol)/L)]。 出産の可能性のある女性被験者: 非出産の可能性の定義を満たさないものとして定義されます。 -出産の可能性のある女性被験者は、ATG / CsAの初回投与前の7日以内に、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠検査は、ATG/CsA の初回投与にできるだけ近い時期に実施することをお勧めします。 陽性の妊娠検査を受けた女性被験者は、研究から除外する必要があります。 陰性の妊娠検査を受けた被験者は、妊娠検査後の禁欲を含む許容可能な避妊を使用しなければなりません。 被験者は、ATG / CsAの初回投与の14日前からエルトロンボパグの最後の投与の28日後まで、禁欲を含む許容される避妊法を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- 先天性AAの診断（例： ファンコニ貧血または先天性角化異常）。
- -一致したヒト白血球抗原（HLA）を持つ兄弟ドナーを持っている被験者、または以前に造血幹細胞移植（HSCT）を受けた被験者。 ただし、HSCT が適応とされない場合、または被験者が HSCT を受けることを望まない場合は、そのような被験者を登録することができます。
- -異常な染色体（蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によって検出されるモノソミー7、またはGバンド染色によって検出されるその他の異常）を有する被験者。 注: 国際ヒト細胞遺伝学命名法 (ISCN) のクローン定義に採用されていない異常な染色体を持つ被験者は、医療モニターと相談した後に登録することができます。
- -AAに対する以前のATG / ALGベースの免疫抑制療法またはステロイドパルス療法。
- -ATG投与前6か月以内のCsAによる治療。
- -フローサイトメトリー分析による顆粒球の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）クローンサイズが50％を超える被験者。
- -既存の心疾患（うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII / III / IV）、または血栓塞栓イベントのリスクを伴うことが知られている不整脈（例： 心房細動）
- -血栓塞栓性イベント（抗リン脂質抗体症候群を含む）の過去の病歴と現在の抗凝固薬の使用。
- -過去または現在の悪性腫瘍のある被験者。 注：悪性腫瘍の完全切除の既往があり、5年間無病である者を対象とする。
- -スクリーニングでB型肝炎表面（HB）抗原、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体が陽性である被験者。
- 適切な治療に十分に反応しない感染症。
- 肝硬変患者
- -臨床的に重大な重度の心臓、腎臓、または肝臓の病状のある被験者。
- 妊娠中の女性（ATG/CsAの初回投与前7日以内の血清または尿妊娠検査陽性または授乳中の女性）注：ATG/CsAの初回投与前に授乳を中止した場合、授乳中の女性被験者は参加資格がありますエルトロンボパグによる治療終了後 5 日間は授乳を控えてください。
- -ウサギATG、シクロスポリンA、エルトロンボパグまたはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症、不耐性またはアレルギー。
- 現在のアルコールまたは薬物乱用。
- -ATG / CsAの最初の投与に続く30日または5半減期（どちらか長い方）以内の治験薬による治療。
- -ATGの候補者ではない被験者。
- -CsAの候補者ではない被験者。
- -エルトロンボパグ、ロミプロスチムまたは他のトロンボポエチン受容体（TPO-R）アゴニストによる治療歴。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：エルトロンボパグ+ウサギATG/CsA群
被験者は、500 mL の生理食塩水で希釈したウサギ ATG または 5% ブドウ糖を 1 日 1 キログラム (kg) あたり 2.5 ～ 3.75 mg の用量で 5 日間、6 時間かけてゆっくりと静脈内注入されました。
CsA は、0 日目から 3 mg/kg の用量で 1 日 2 回投与されました。用量レベルは、血中濃度または腎機能のモニタリングに基づいて調整されました。
エルトロンボパグは 14 日目に開始され、被験者に感染症、血清病、またはその他の有害事象があった場合、最大 2 週間遅れることがありました。
エルトロンボパグは 1 日 1 回空腹時に 75 mg を初期用量として経口投与され、血小板数に応じて 2 週間ごとに用量が調整されました。
エルトロンボパグと CsA は 26 週まで継続されました。 CsA は研究者の裁量により漸減または維持されました。
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エルトロンボパグは、12.5 mg または 25 mg のエルトロンボパグ遊離酸 (SB-497115-GR、エルトロンボパグ) を含む白色の丸いフィルムコーティング錠として提供されました。
500 mL の生理食塩水または 5% グルコース注射で希釈した静脈内点滴注入としてのウサギ ATG を、1 日あたり 1 kg あたり 2.5 ～ 3.75 mg の用量で、6 時間にわたるゆっくりとした静脈内注入として投与しました。
CsA は、カプセル、経口液剤、または細粒剤として、1 日 2 回、1 kg あたり 3 mg の用量で投与されました。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6 か月の ORR: 全奏効率 (ORR) は、26 週目に完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) の基準を満たした参加者の数として定義されます。
時間枠：26週目
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ORR は、エルトロンボパグ投与の 6 か月後に、血小板、網状赤血球、好中球、および輸血の非依存性を測定することによって計算されます。
ORR には、完全奏効 (CR) 率と部分奏効 (PR) 率が含まれます。
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26週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3 か月の ORR
時間枠：14週目
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ORRは、血小板、網状赤血球、好中球および輸血非依存性を測定することにより、エルトロンボパグ投与の3か月後に計算されます。
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14週目
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3 か月での完全奏効 (CR) および部分奏効 (PR) 率
時間枠：14週目
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CR および PR は、血小板、網状赤血球、好中球および輸血非依存性を測定することにより、エルトロンボパグ投与の 3 か月後に計算されます。
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14週目
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NIH 12-H-0150 試験で使用された基準に基づく 6 か月の CR 率
時間枠：26週目
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NIH 12-H-150 研究で使用される CR 基準は次のとおりです。ヘモグロビン >10 グラム (g)/デシリットル (dL)、絶対好中球数 (ANC) >1,000/マイクロリットル、および血小板 >100,000/マイクロリットル。
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26週目
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血小板輸血がない場合の血液学的パラメーター (ヘモグロビン) の変化
時間枠：26週目と104週目
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血液学的値 (ヘモグロビン) の変化を評価しました。
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26週目と104週目
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血小板輸血がない場合の血液学的パラメーターの変化
時間枠：26週目と104週目
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血小板、好中球、および網状赤血球のベースラインからの血液学値の変化を評価しました。
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26週目と104週目
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血小板および赤血球（RBC）輸血の頻度
時間枠：ベースライン、26週目
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-RBC輸血依存症は、D1の前8週間以内に少なくとも1回のRBC輸血として定義されます。血小板輸血または赤血球輸血は、医師の主観的な判断に基づいて行われます。
血小板輸血は、血小板数が10×10^9/リットル（L）未満で出血傾向が著しい場合、または血小板数が20×10^9/L未満で発熱がある場合に行われます。
赤血球輸血は、ヘモグロビン濃度を 7 g/dL 以上に保つために、または呼吸困難などの臨床症状がある場合に行われます。
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ベースライン、26週目
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血小板輸血と赤血球輸血の量
時間枠：ベースライン、26週目
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血小板輸血または赤血球輸血は、医師の主観的な判断に基づいて行われます。
血小板輸血は、血小板数が10×10^9/L未満で出血傾向が著しい場合、または血小板数が20×10^9/L未満で発熱がある場合に行われます。
赤血球輸血は、ヘモグロビン濃度を 7 g/dL 以上に保つために、または呼吸困難などの臨床症状がある場合に行われます。
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ベースライン、26週目
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輸血単位（または量）が減少した、または輸血（血小板、赤血球）に依存しない被験者の割合
時間枠：26週目
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輸血量（血小板、赤血球）が減少した被験者の割合、または輸血（血小板、赤血球）が不要となった被験者の割合。
血小板輸血は、血小板数が10×10^9/L未満で出血傾向が著しい場合、または血小板数が20×10^9/L未満で発熱がある場合に行われます。
赤血球輸血は、ヘモグロビン濃度を 7 g/dL 以上に保つために、または呼吸困難などの臨床症状がある場合に行われます。
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26週目
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入院期間
時間枠：26週目
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入院期間はATG投与から退院までの期間です。
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26週目
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CR および PR の発症までの時間
時間枠：26週目
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CRおよびPRの発症までの時間は、血小板、網状赤血球、好中球および輸血非依存性を測定することによって決定されます。
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26週目
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CRまたはPRの期間
時間枠：104週目
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CRまたはPRの期間は、血小板、網状赤血球、好中球および輸血非依存性を測定することによって決定されます。
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104週目
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エルトロンボパグへの暴露の程度: 1 日あたりの平均投与量
時間枠：104週目
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104週目
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エルトロンボパグへの曝露の程度：累積投与量
時間枠：104週目
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被験者に投与された薬物の累積投与量が計算されます。
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104週目
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エルトロンボパグへの曝露の程度 : 試験日数
時間枠：104週目
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104週目
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有害事象のある参加者の数
時間枠：修業完成、約2年
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有害事象は、研究治療の開始から承認まで収集されます。
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修業完成、約2年
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安全性と忍容性の尺度としてのバイタルサイン（血圧）
時間枠：ベースラインおよび26週目
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バイタルサイン測定：血圧
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ベースラインおよび26週目
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安全性と忍容性の尺度としての12誘導心電図（ECG）
時間枠：ベースライン、26週目
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心拍数を計算し、PR、QRS、QT、および Fridericia 式 (QTcF) 間隔で補正された QT 間隔を測定する ECG マシンを使用して、研究中の指定された時点で 3 通の 12 誘導 ECG を取得します。
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ベースライン、26週目
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75 mg、50 mg、および 25 mg の反復投与後のエルトロンボパグのトラフ濃度
時間枠：15日目
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エルトロンボパグ 75、50、25 mg を繰り返し (14 日間) 投与した後に血液サンプルを採取し、次の投与前に血漿エルトロンボパグ濃度を測定します。
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15日目
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エルトロンボパグ 75 mg 投与 4 時間後の濃度
時間枠：15日目
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血液サンプルは、エルトロンボパグ 75 mg の反復投与 (14 日間) の 4 時間後に採取されます。
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15日目
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安全対策（ヘモグロビンとアルブミン）としての検査パラメータ評価の複合。
時間枠：ベースライン、26週目
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臨床検査値（ヘモグロビンおよびアルブミン）は、評価の各時点で計算されました。
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ベースライン、26週目
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安全対策としての実験室パラメーター評価の複合体（リンパ球と好中球）。
時間枠：ベースライン、26週目
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臨床検査値（リンパ球および好中球）は、評価の各時点で計算されました。
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ベースライン、26週目
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安全対策としての実験室パラメーター評価の複合体（アルカリホスファターゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）。
時間枠：ベースライン、26週目
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臨床検査値（アルカリホスファターゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）は、評価の各時点で計算されました。
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ベースライン、26週目
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安全対策としての実験室パラメータ評価の複合。
時間枠：ベースライン、26週目
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臨床検査値（血液学的/生化学的検査）は、評価の各時点で計算されました。
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ベースライン、26週目
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安全性と忍容性の尺度としてのバイタル サイン (温度)
時間枠：ベースラインおよび26週目
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バイタルサイン測定：温度
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ベースラインおよび26週目
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安全性と忍容性の尺度としてのバイタル サイン (脈拍数)
時間枠：ベースラインおよび26週目
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バイタル サイン測定: 脈拍数。
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ベースラインおよび26週目
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2015年5月12日
一次修了 (実際)
2016年7月5日
研究の完了 (実際)
2017年9月6日
試験登録日
最初に提出
2015年2月26日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年3月26日
最初の投稿 (見積もり)
2015年3月31日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年7月26日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年5月23日
最終確認日
2019年5月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。