Элтромбопаг в комбинации с кроличьим антитимоцитарным глобулином/циклоспорином А у пациентов с апластической анемией (АА), ранее не получавших

Критерии включения:

• Японские субъекты в возрасте >=18 и <71 года на момент получения информированного согласия. Примечание: субъекты в возрасте >=71 и <75 лет могут иметь право на участие при наличии клинических показаний по усмотрению исследователя по взаимному согласию с медицинским консультантом Novartis.
• Диагноз средней или более тяжелой формы АА в соответствии с диагностическими критериями АА. Классификация степени тяжести: Стадия I - Легкая - кроме стадий, указанных ниже; Стадия II - Умеренная - Соблюдаются по крайней мере два из следующих условий: Ретикулоциты <60 000/мкл, Нейтрофилы <1 000/мкл, Тромбоциты <50 000/мкл; Стадия III — умеренно тяжелая — соблюдаются по крайней мере два из следующих условий и требуется регулярное переливание эритроцитарной массы (необходимость переливания >=2 единиц в месяц): ретикулоциты <60 000/мкл, нейтрофилы <1000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл; Стадия IV — тяжелая — выполняются как минимум два из следующих условий: ретикулоциты <20 000/мкл, нейтрофилы <500/мкл, тромбоциты <20 000/мкл; Стадия V — очень тяжелая — в дополнение к нейтрофилам <200/мкл выполняется хотя бы одно из следующих условий: ретикулоциты <20 000/мкл, тромбоциты <20 000/мкл.
• Субъекты, которые считаются показанием для лечения кроличьим ATG и CsA.
• Адекватная исходная функция органов, определяемая по следующим критериям: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=3 × местная верхняя граница нормы (ВГН) креатинин, общий билирубин и щелочная фосфатаза (ЩФ) <1,5 × местная ВГН ( общий билирубин <2,5 × локальная ВГН при синдроме Жильбера)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS): 0 или 1
• Субъекты с QTcF<450 миллисекунд (мс) или QTcF<480 мс с блокадой ветвей: QTc представляет собой интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), машинному или ручному пересчитыванию. QTcF основан на единичном или усредненном значении QTc трехкратной повторности ЭКГ.
• Субъекты способны понимать и соблюдать требования протокола и инструкции.
• Субъекты подписали и датировали информированное согласие.
• Субъекты, отвечающие одному из следующих условий: Субъекты мужского пола, у которых есть партнерша детородного возраста, должны либо пройти предшествующую вазэктомию, либо согласиться использовать приемлемый метод контрацепции с момента включения в исследование до 16 недель после последней дозы элтромбопага. (на основе жизненного цикла сперматозоидов). Субъекты женского пола, не способные к деторождению (физиологически неспособные забеременеть), определяемые как: женщины в пременопаузе с подтвержденной двусторонней овариэктомией, двусторонней перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или женщины в постменопаузе по крайней мере после 12 месяцев естественной аменореи [в случае неопределенности постменопаузальное состояние должно быть подтверждено гематологическим результатом фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)> 40 милли-международных единиц (мМЕ) / миллилитр (мл) или эстрадиола <40 пикограмм ( пг)/мл (<140 пикомолей (пмоль)/л)]. Субъекты женского пола с детородным потенциалом: определяются как лица, не соответствующие определению недетородного потенциала. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови или анализ мочи на беременность в течение 7 дней до первой дозы АТГ/ЦсА. Рекомендуется проводить тест на беременность как можно ближе к первой дозе АТГ/ЦсА. Субъекты женского пола с положительным тестом на беременность должны быть исключены из исследования. Субъекты с отрицательным тестом на беременность должны использовать приемлемую контрацепцию, включая воздержание после теста на беременность. Субъекты должны согласиться на использование приемлемой контрацепции, включая воздержание от 14 дней до первой дозы АТГ/ЦсА до 28 дней после последней дозы элтромбопага.

Критерий исключения:

• Диагноз врожденной АА (например, анемия Фанкони или врожденный дискератоз).
• Субъекты, у которых есть родственный донор с соответствующими человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) или которые ранее перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Однако такие субъекты могут быть зачислены, если ТГСК не показана или субъект не хочет проходить ТГСК.
• Субъекты с аномальной хромосомой (моносомия 7, обнаруженная с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или другие аберрации, обнаруженные с помощью окрашивания G-диапазона). Примечание. Субъекты с аномальной хромосомой, которая не включена в определение клона Международной системы цитогенетической номенклатуры человека (ISCN), могут быть зачислены после консультации с медицинским наблюдателем.
• Предыдущая иммуносупрессивная терапия на основе ATG/ALG или пульс-терапия стероидами для AA.
• Лечение ЦсА в течение 6 мес до введения АТГ.
• Субъекты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) имеют размер клона в гранулоцитах> 50% по данным проточного цитометрического анализа.
• Имеющееся ранее заболевание сердца (застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), степень II/III/IV) или аритмии, о которых известно, что они связаны с риском тромбоэмболических осложнений (например, мерцательная аритмия)
• История тромбоэмболических событий (включая синдром антифосфолипидных антител) и текущее использование антикоагулянтов.
• Субъекты с прошлыми или текущими злокачественными новообразованиями. Примечание. К участию допускаются субъекты, у которых в анамнезе была полностью удалена злокачественная опухоль и не было признаков заболевания в течение 5 лет.
• Субъекты с положительным результатом теста на поверхностный антиген гепатита В (HBs), антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
• Инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующую терапию.
• Субъект с циррозом печени
• Субъекты с любым клинически значимым тяжелым заболеванием сердца, почек или печени.
• Беременные женщины (положительный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы АТГ/ЦсА или кормящие женщины) и воздержаться от кормления грудью в течение 5 дней после завершения лечения элтромбопагом.
• Известная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия на АТГ кролика, циклоспорин А, элтромбопаг или любой из их вспомогательных веществ.
• Текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы АТГ/ЦсА.
• Субъекты, не являющиеся кандидатами на ATG.
• Субъекты, не являющиеся кандидатами на CsA.
• Лечение элтромбопагом, ромиплостимом или другими агонистами рецепторов тромбопоэтина (TPO-R) в анамнезе.