Eltrombopag in combinatie met antithymocytglobuline/cyclosporine A bij konijnen bij proefpersonen met naïeve aplastische anemie (AA)

Inclusiecriteria:

• Japanse proefpersonen van >=18 en <71 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Opmerking: proefpersonen van >=71 en <75 jaar kunnen in aanmerking komen indien klinisch geïndiceerd naar goeddunken van de onderzoeker in onderling overleg met de medisch adviseur van Novartis.
• Gediagnosticeerd met matige of ernstigere AA volgens de diagnostische criteria van AA. De ernstclassificatie is: Stadium I - Mild - Anders dan de onderstaande stadia; Stadium II - Matig - Er wordt aan ten minste twee van de volgende voorwaarden voldaan: reticulocyten <60.000/microliter, neutrofielen <1.000/microliter, bloedplaatjes <50.000/microliter; Stadium III - Matig ernstig - Aan ten minste twee van de volgende voorwaarden wordt voldaan en regelmatige transfusie van rode bloedcellen (een behoefte aan transfusie van >= 2 eenheden per maand) is vereist: reticulocyt <60.000/microliter, neutrofielen <1.000/microliter, bloedplaatjes <50.000/microliter; Stadium IV - Ernstig - Er wordt aan ten minste twee van de volgende voorwaarden voldaan: reticulocyten <20.000/microliter, neutrofielen <500/microliter, bloedplaatjes <20.000/microliter; Fase V - Zeer ernstig - Naast neutrofielen <200/microliter wordt aan ten minste een van de volgende voorwaarden voldaan: Reticulocyt <20.000/microliter, Bloedplaatjes <20.000/microliter.
• Proefpersonen die worden beschouwd als een indicatie voor de behandeling met ATG en CsA van konijnen.
• Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende criteria: Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST)<=3 × lokale bovengrens van normaal (ULN) Creatinine, totaal bilirubine en alkalische fosfatase (ALP) <1,5 × lokale ULN ( totaal bilirubine <2,5 × lokale ULN met het syndroom van Gilbert)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS): 0 of 1
• Proefpersonen met QTcF<450 milliseconde (msec) of QTcF<480 msec met vertakkingsblok: QTc is het QT-interval gecorrigeerd door de Fridericia-formule (QTcF), machinaal of handmatig overgelezen. QTcF is gebaseerd op een enkele of gemiddelde QTc-waarde van een ECG in drievoud.
• Proefpersonen zijn in staat protocolvereisten en instructies te begrijpen en na te leven.
• Proefpersonen hebben geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd.
• Proefpersonen die aan een van de volgende voorwaarden voldoen: Mannelijke proefpersonen die een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, moeten ofwel een eerdere vasectomie ondergaan ofwel ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van deelname aan het onderzoek tot 16 weken na de laatste dosis eltrombopag (gebaseerd op de levenscyclus van sperma). Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden (die fysiologisch niet in staat zijn om zwanger te worden), gedefinieerd als: Premenopauzale vrouwen met gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubaligatie of hysterectomie; of postmenopauzale vrouwen na ten minste 12 maanden natuurlijke amenorroe [indien onzeker, postmenopauzale toestand moet worden bevestigd door hematologisch resultaat van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli-internationale eenheden (mIU)/milliliter (ml) of estradiol <40 picogram ( pg)/ml (<140 picomol (pmol)/L)]. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden: Gedefinieerd als degenen die niet voldoen aan de definitie van niet-vruchtbaar potentieel. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ATG/CsA een negatieve serum-humaan choriongonadotrofine (hCG)- of urinezwangerschapstest hebben. Het wordt aanbevolen om de zwangerschapstest zo kort mogelijk na de eerste dosis ATG/CsA uit te voeren. Vrouwelijke proefpersonen met een positieve zwangerschapstest moeten van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met een negatieve zwangerschapstest moeten aanvaardbare anticonceptie gebruiken, inclusief onthouding na de zwangerschapstest. Proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van de aanvaardbare anticonceptie, inclusief onthouding vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis ATG/CsA tot 28 dagen na de laatste dosis eltrombopag.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van congenitale AA (bijv. Fanconi-anemie of dyskeratose aangeboren).
• Proefpersonen die een broer of zus hebben met een gematcht humaan leukocytenantigeen (HLA) of die eerder een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan. Dergelijke proefpersonen kunnen echter worden ingeschreven als HSCT niet geïndiceerd is of als de proefpersoon geen HSCT wil ondergaan.
• Onderwerpen met abnormaal chromosoom (monosomie 7 gedetecteerd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), of andere afwijkingen gedetecteerd door G-band kleuring). Opmerking: proefpersonen met een abnormaal chromosoom dat niet is opgenomen in de kloondefinitie van een internationaal systeem voor menselijke cytogenetische nomenclatuur (ISCN) kunnen worden ingeschreven na overleg met de medische monitor.
• Eerdere op ATG/ALG gebaseerde immunosuppressieve therapie of steroïdepulstherapie voor AA.
• Behandeling met CsA binnen 6 maanden vóór toediening van ATG.
• Proefpersonen met een paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) kloongrootte in granulocyten van >50% door flowcytometrische analyse.
• Reeds bestaande hartziekte (congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Graad II/III/IV), of aritmieën waarvan bekend is dat ze het risico op trombo-embolische voorvallen inhouden (bijv. boezemfibrilleren)
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (inclusief anti-fosfolipiden-antilichaamsyndroom) en huidig ​​gebruik van anticoagulantia.
• Proefpersonen met vroegere of huidige maligniteit. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig verwijderde kwaadaardige tumoren en die 5 jaar ziektevrij zijn, komen in aanmerking.
• Proefpersonen die bij screening positief testen op hepatitis B-oppervlakte (HBs) antigeen, hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam.
• Infectie reageert niet adequaat op geschikte therapie.
• Proefpersoon met levercirrose
• Proefpersonen met een klinisch significante ernstige hart-, nier- of leveraandoening.
• Zwangere vrouwen (een positieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ATG/CsA of vrouwen die borstvoeding geven) Opmerking: Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, komen in aanmerking voor deelname als ze stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis ATG/CsA en geen borstvoeding geven tot 5 dagen na voltooiing van de behandeling met eltrombopag.
• Bekende overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor ATG van konijnen, ciclosporine A, eltrombopag of een van hun hulpstoffen.
• Actueel alcohol- of drugsmisbruik.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis ATG/CsA.
• Onderwerpen die geen kandidaat zijn voor ATG.
• Proefpersonen die geen kandidaat zijn voor CsA.
• Voorgeschiedenis van behandeling met eltrombopag, romiplostim of andere trombopoëtine-receptor (TPO-R)-agonisten.