Eltrombopag en combinación con globulina antitimocito de conejo/ciclosporina A en sujetos sin anemia aplásica (AA)

Criterios de inclusión:

• Sujetos japoneses con edades >=18 y <71 años en el momento del consentimiento informado. Nota: los sujetos con edades >=71 y <75 años pueden ser elegibles cuando estén clínicamente indicados a discreción del investigador de común acuerdo con el asesor médico de Novartis.
• Diagnosticado de AA moderada o más grave según los criterios diagnósticos de AA. La clasificación de gravedad es: Etapa I - Leve - Distinta de las etapas a continuación; Etapa II - Moderada - Se cumplen al menos dos de las siguientes condiciones: Reticulocitos <60,000/microlitro, Neutrófilos <1,000/microlitro, Plaquetas <50,000/microlitro; Etapa III - Moderadamente grave - Se cumplen al menos dos de las siguientes condiciones y se requiere una transfusión regular de glóbulos rojos (una necesidad de transfusión de >=2 unidades por mes): Reticulocitos <60,000/microlitro, Neutrófilos <1,000/microlitro, Plaquetas <50.000/microlitro; Etapa IV - Grave - Se cumplen al menos dos de las siguientes condiciones: Reticulocitos <20 000/microlitro, Neutrófilos <500/microlitro, Plaquetas <20 000/microlitro; Etapa V - Muy grave - Se cumple al menos una de las siguientes condiciones además de neutrófilos <200/microlitro: Reticulocitos <20 000/microlitro, Plaquetas <20 000/microlitro.
• Sujetos que se consideren indicación para el tratamiento con ATG de conejo y CsA.
• Función básica adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) <= 3 × límite superior local de la normalidad (ULN) Creatinina, bilirrubina total y fosfatasa alcalina (ALP) <1,5 × LSN local ( bilirrubina total <2,5 × ULN local con síndrome de Gilbert)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0 o 1
• Sujetos con QTcF<450 milisegundos (mseg) o QTcF<480 mseg con bloqueo de rama: QTc es el intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF), lectura automática o manual. QTcF se basa en el valor QTc único o promediado de ECG triplicado.
• Los sujetos son capaces de comprender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
• Los sujetos han firmado y fechado el consentimiento informado.
• Sujetos que cumplan una de las siguientes condiciones: Los sujetos masculinos que tengan una pareja femenina en edad fértil deben tener una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la inscripción en el estudio hasta 16 semanas después de la última dosis de eltrombopag. (basado en el ciclo de vida de los espermatozoides). Mujeres en edad fértil (que son fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas) definidas como: mujeres premenopáusicas con ovariectomía bilateral documentada, ligadura de trompas bilateral o histerectomía; o mujeres posmenopáusicas después de al menos 12 meses de amenorrea natural [si no está claro, el estado posmenopáusico debe confirmarse mediante un resultado hematológico de hormona estimulante del folículo (FSH)> 40 miliunidades internacionales (mIU)/mililitro (mL) o estradiol <40 picogramos ( pg)/mL (<140 picomoles (pmol)/L)]. Mujeres en edad fértil: definidas como aquellas que no cumplen la definición de no fértiles. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de ATG/CsA. Se recomienda que la prueba de embarazo se realice lo más cerca posible de la primera dosis de ATG/CsA. Las mujeres con prueba de embarazo positiva deben ser excluidas del estudio. Los sujetos con una prueba de embarazo negativa deben usar métodos anticonceptivos aceptables, incluida la abstinencia después de la prueba de embarazo. Los sujetos deben aceptar usar el método anticonceptivo aceptable, incluida la abstinencia desde 14 días antes de la primera dosis de ATG/CsA hasta 28 días después de la última dosis de eltrombopag.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de AA congénita (p. Anemia de Fanconi o Disqueratosis congénita).
• Sujetos que tienen un hermano donante con antígeno leucocitario humano compatible (HLA) o que se sometieron previamente a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). Sin embargo, dichos sujetos pueden inscribirse si no está indicado el HSCT o si el sujeto no desea someterse a un HSCT.
• Sujetos con cromosoma anormal (monosomía 7 detectada por hibridación fluorescente in situ (FISH), u otras aberraciones detectadas por tinción de banda G). Nota: Los sujetos con cromosomas anormales que no se adoptan en la definición de clon del Sistema Internacional para la Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN) pueden inscribirse después de consultar con un monitor médico.
• Terapia inmunosupresora previa basada en ATG/ALG o terapia de pulso de esteroides para AA.
• Tratamiento con CsA dentro de los 6 meses previos a la administración de ATG.
• Sujetos con un tamaño de clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) en granulocitos de >50 % mediante análisis de citometría de flujo.
• Enfermedad cardíaca preexistente (insuficiencia cardíaca congestiva Grado II/III/IV de la New York Heart Association (NYHA)), o arritmias que se sabe que implican el riesgo de eventos tromboembólicos (p. fibrilación auricular)
• Antecedentes de eventos tromboembólicos (incluido el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos) y uso actual de anticoagulantes.
• Sujetos con malignidad pasada o actual. Nota: Los sujetos que tienen antecedentes de tumor maligno completamente resecado y han estado libres de enfermedad durante 5 años son elegibles.
• Sujetos que dieron positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
• Infección que no responde adecuadamente a la terapia adecuada.
• Sujeto con cirrosis hepática
• Sujetos con cualquier condición médica grave cardíaca, renal o hepática clínicamente significativa.
• Mujeres embarazadas (una prueba de embarazo en suero u orina positiva dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de ATG/CsA o mujeres lactantes) Nota: Las mujeres que están amamantando son elegibles para participar si dejan de amamantar antes de la primera dosis de ATG/CsA y abstenerse de amamantar hasta 5 días después de la finalización del tratamiento con eltrombopag.
• Hipersensibilidad conocida, intolerancia o alergia a ATG de conejo, ciclosporina A, eltrombopag o cualquiera de sus excipientes.
• Abuso actual de alcohol o drogas.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de ATG/CsA.
• Sujetos que no son candidatos para ATG.
• Sujetos que no son candidatos a CsA.
• Antecedentes de tratamiento con eltrombopag, romiplostim u otros agonistas de los receptores de trombopoyetina (TPO-R).