Eltrombopag em combinação com globulina antitimócito/ciclosporina A de coelho em indivíduos virgens de anemia aplástica (AA)

Critério de inclusão:

• Indivíduos japoneses com idade >=18 e <71 anos no momento do consentimento informado. Observação: indivíduos com idade >=71 e <75 podem ser elegíveis quando clinicamente indicados, a critério do investigador, em acordo mútuo com o consultor médico da Novartis.
• Diagnosticado com AA moderada ou mais grave de acordo com os critérios diagnósticos de AA. A classificação da gravidade é: Estágio I - Leve - Diferente dos estágios abaixo; Estágio II - Moderado - Pelo menos duas das seguintes condições são atendidas: Reticulócito <60.000/microlitro, Neutrófilo <1.000/microlitro, Plaqueta <50.000/microlitro; Estágio III - Moderadamente grave - Pelo menos duas das seguintes condições são atendidas e transfusão regular de hemácias (necessidade de transfusão >=2 unidades por mês) é necessária: Reticulócito <60.000/microlitro, Neutrófilo <1.000/microlitro, Plaquetas <50.000/microlitro; Estágio IV - Grave - Pelo menos duas das seguintes condições são atendidas: Reticulócitos <20.000/microlitro, Neutrófilo <500/microlitro, Plaquetas <20.000/microlitro; Estágio V - Muito grave - Pelo menos uma das seguintes condições é atendida além de neutrófilos <200/microlitro: Reticulócito <20.000/microlitro, Plaquetas <20.000/microlitro.
• Indivíduos que são considerados uma indicação para o tratamento com ATG e CsA de coelho.
• Função de órgão basal adequada definida pelos seguintes critérios: Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) <=3 × limite superior local do normal (ULN) Creatinina, bilirrubina total e fosfatase alcalina (ALP) <1,5 × LSN local ( bilirrubina total <2,5 × LSN local com síndrome de Gilbert)
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1
• Indivíduos com QTcF <450 milissegundos (ms) ou QTcF <480 ms com bloqueio de ramificação: QTc é o intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF), máquina ou overread manual. O QTcF é baseado no valor QTc único ou médio do ECG triplicado.
• Os sujeitos são capazes de entender e cumprir os requisitos e instruções do protocolo.
• Os indivíduos assinaram e dataram o consentimento informado.
• Indivíduos que atendem a uma das seguintes condições: Indivíduos do sexo masculino que têm uma parceira com potencial para engravidar devem ter uma vasectomia prévia ou concordar em usar um método de contracepção aceitável desde o momento da inscrição no estudo até 16 semanas após a última dose de eltrombopag (com base no ciclo de vida do esperma). Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar (que são fisiologicamente incapazes de engravidar) definidos como: Mulheres na pré-menopausa com ooforectomia bilateral documentada, ligadura bilateral das trompas ou histerectomia; ou mulheres na pós-menopausa após pelo menos 12 meses de amenorréia natural [se incerto, o estado pós-menopausa deve ser confirmado pelo resultado hematológico do hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mili-unidades internacionais (mIU)/mililitro (mL) ou estradiol <40 picograma ( pg)/mL (<140 picomoles (pmol)/L)]. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar: Definidos como aqueles que não atendem à definição de potencial para não engravidar. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico negativo ou teste de gravidez na urina dentro de 7 dias antes da primeira dose de ATG/CsA. Recomenda-se que o teste de gravidez seja realizado o mais próximo possível da primeira dose de ATG/CsA. Indivíduos do sexo feminino com teste de gravidez positivo devem ser excluídos do estudo. Indivíduos com teste de gravidez negativo devem usar métodos contraceptivos aceitáveis, incluindo abstinência após o teste de gravidez. Os participantes devem concordar em usar a contracepção aceitável, incluindo abstinência de 14 dias antes da primeira dose de ATG/CsA até 28 dias após a última dose de eltrombopag.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de AA congênita (por exemplo, Anemia de Fanconi ou Disqueratose congênita).
• Indivíduos que têm um doador irmão com antígeno leucocitário humano (HLA) compatível ou que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anteriormente. No entanto, tais sujeitos podem ser inscritos se o TCTH não for indicado ou se o sujeito não quiser se submeter ao TCTH.
• Indivíduos com cromossomo anormal (monossomia 7 detectada por hibridação fluorescente in situ (FISH) ou outras aberrações detectadas por coloração da banda G). Nota: Indivíduos com cromossomo anormal que não é adotado na definição de clone do Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN) podem ser inscritos após consulta com o monitor médico.
• Terapia imunossupressora baseada em ATG/ALG prévia ou pulsoterapia com esteroides para AA.
• Tratamento com CsA dentro de 6 meses antes da administração de ATG.
• Indivíduos com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) clonada em granulócitos >50% por análise de citometria de fluxo.
• Doença cardíaca pré-existente (insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) Grau II/III/IV), ou arritmias conhecidas por envolver o risco de eventos tromboembólicos (por exemplo, fibrilação atrial)
• História passada de evento tromboembólico (incluindo síndrome do anticorpo antifosfolípide) e uso atual de anticoagulantes.
• Indivíduos com malignidade passada ou atual. Nota: Indivíduos com histórico de tumor maligno completamente ressecado e sem doença por 5 anos são elegíveis.
• Indivíduos com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBs), anticorpo para o vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
• Infecção que não responde adequadamente à terapia apropriada.
• Sujeito com cirrose hepática
• Indivíduos com qualquer condição médica grave cardíaca, renal ou hepática clinicamente significativa.
• Mulheres grávidas (um teste de gravidez de soro ou urina positivo dentro de 7 dias antes da primeira dose de ATG/CsA ou mulheres lactantes) Observação: mulheres que estão amamentando são elegíveis para participar se interromperem a amamentação antes da primeira dose de ATG/CsA e abster-se de amamentar até 5 dias após o término do tratamento com eltrombopag.
• Hipersensibilidade, intolerância ou alergia conhecida ao ATG de coelho, ciclosporina A, eltrombopag ou a qualquer um de seus excipientes.
• Abuso atual de álcool ou drogas.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de ATG/CsA.
• Sujeitos que não são candidatos ao ATG.
• Sujeitos que não são candidatos a CsA.
• História de tratamento com eltrombopag, romiplostim ou outros agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-R).