Eltrombopag en association avec la globuline anti-thymocyte de lapin/la cyclosporine A chez des sujets naïfs d'anémie aplasique (AA)

Critère d'intégration:

• Sujets japonais âgés >=18 et <71 ans au moment du consentement éclairé. Remarque : les sujets âgés de >=71 et <75 ans peuvent être éligibles lorsqu'ils sont cliniquement indiqués à la discrétion de l'investigateur d'un commun accord avec le conseiller médical de Novartis.
• Diagnostiqué avec une AA modérée ou plus sévère selon les critères diagnostiques de l'AA. La classification de gravité est la suivante : Stade I - Léger - Autre que les stades ci-dessous ; Stade II - Modéré - Au moins deux des conditions suivantes sont remplies : réticulocytes <60 000/microlitre, neutrophiles <1 000/microlitre, plaquettes <50 000/microlitre ; Stade III - Modérément sévère - Au moins deux des conditions suivantes sont remplies et une transfusion régulière de globules rouges (nécessité d'une transfusion >=2 unités par mois) est requise : Réticulocytes <60 000/microlitre, Neutrophiles <1 000/microlitre, Plaquettes <50 000/microlitre ; Stade IV - Sévère - Au moins deux des conditions suivantes sont remplies : réticulocytes <20 000/microlitre, neutrophiles <500/microlitre, plaquettes <20 000/microlitre ; Stade V - Très sévère - Au moins une des conditions suivantes est remplie en plus des neutrophiles <200/microlitre : Réticulocytes <20 000/microlitre, Plaquettes <20 000/microlitre.
• Sujets considérés comme une indication pour le traitement par ATG et CsA de lapin.
• Fonction organique de base adéquate définie par les critères suivants : Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) <= 3 × limite supérieure locale de la normale (LSN) Créatinine, bilirubine totale et phosphatase alcaline (ALP) < 1,5 × LSN locale ( bilirubine totale < 2,5 × LSN locale avec le syndrome de Gilbert)
• Statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1
• Sujets avec QTcF < 450 millisecondes (msec) ou QTcF < 480 msec avec bloc de branche : QTc est l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF), la lecture automatique ou manuelle. QTcF est basé sur une valeur QTc unique ou moyenne d'un ECG en trois exemplaires.
• Les sujets sont capables de comprendre et de se conformer aux exigences et aux instructions du protocole.
• Les sujets ont signé et daté leur consentement éclairé.
• Sujets qui remplissent l'une des conditions suivantes : les sujets masculins qui ont une partenaire féminine en âge de procréer doivent soit avoir subi une vasectomie antérieure, soit accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à 16 semaines après la dernière dose d'eltrombopag (basé sur le cycle de vie du sperme). Sujets féminins en âge de procréer (qui sont physiologiquement incapables de devenir enceintes) définis comme : femmes préménopausées ayant subi une ovariectomie bilatérale documentée, une ligature des trompes bilatérale ou une hystérectomie ; ou les femmes ménopausées après au moins 12 mois d'aménorrhée naturelle [en cas d'incertitude, l'état postménopausique doit être confirmé par un résultat hématologique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales (mUI)/millilitre (mL) ou d'estradiol < 40 picogrammes ( pg)/mL (<140 picomoles (pmol)/L)]. Sujets féminins en âge de procréer : définis comme ceux ne répondant pas à la définition du potentiel de non-procréation. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose d'ATG/CsA. Il est recommandé que le test de grossesse soit effectué aussi près que possible de la première dose d'ATG/CsA. Les sujets féminins avec un test de grossesse positif doivent être exclus de l'étude. Les sujets avec un test de grossesse négatif doivent utiliser une contraception acceptable, y compris l'abstinence après le test de grossesse. Les sujets doivent accepter d'utiliser la contraception acceptable, y compris l'abstinence de 14 jours avant la première dose d'ATG/CsA jusqu'à 28 jours après la dernière dose d'eltrombopag.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic d'AA congénital (par ex. Anémie de Fanconi ou Dyskératose congénitale).
• - Sujets qui ont un donneur frère ou sœur avec un antigène leucocytaire humain (HLA) compatible ou qui ont déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Cependant, ces sujets peuvent être inscrits si la HSCT n'est pas indiquée ou si le sujet ne souhaite pas subir la HSCT.
• Sujets présentant une anomalie chromosomique (monosomie 7 détectée par hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou autres aberrations détectées par coloration en bande G). Remarque : Les sujets présentant un chromosome anormal qui n'est pas adopté dans la définition de clone d'un système international de nomenclature cytogénétique humaine (ISCN) peuvent être inscrits après avoir consulté un moniteur médical.
• Traitement immunosuppresseur antérieur à base d'ATG/ALG ou thérapie pulsée aux stéroïdes pour l'AA.
• Traitement par CsA dans les 6 mois précédant l'administration d'ATG.
• Sujets présentant une taille de clone d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) dans les granulocytes > 50 % par analyse par cytométrie en flux.
• Maladie cardiaque préexistante (insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) Grade II/III/IV), ou arythmies connues pour impliquer le risque d'événements thromboemboliques (par ex. fibrillation auriculaire)
• Antécédents d'événement thromboembolique (y compris le syndrome des anticorps anti-phospholipides) et utilisation actuelle d'anticoagulants.
• Sujets ayant une malignité passée ou actuelle. Remarque : Les sujets qui ont des antécédents de tumeur maligne complètement réséquée et qui sont sans maladie depuis 5 ans sont éligibles.
• Sujets dont le test est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs), l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
• Infection ne répondant pas adéquatement au traitement approprié.
• Sujet atteint de cirrhose du foie
• Sujets présentant une affection médicale cardiaque, rénale ou hépatique grave cliniquement significative.
• Femmes enceintes (test de grossesse sérique ou urinaire positif dans les 7 jours précédant la première dose d'ATG/CsA ou femmes allaitantes) et s'abstenir d'allaiter jusqu'à 5 jours après la fin du traitement par eltrombopag.
• Hypersensibilité, intolérance ou allergie connue à l'ATG de lapin, à la cyclosporine A, à l'eltrombopag ou à l'un de leurs excipients.
• Abus actuel d'alcool ou de drogues.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) suivant la première dose d'ATG/CsA.
• Sujets qui ne sont pas candidats à l'ATG.
• Sujets qui ne sont pas candidats à la CsA.
• Antécédents de traitement par eltrombopag, romiplostim ou d'autres agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO-R).