Eltrombopag v kombinaci s králičím antithymocytárním globulinem/cyklosporinem A u pacientů s naivní aplastickou anémií (AA)

Kritéria pro zařazení:

• Japonci ve věku >=18 a <71 let v době informovaného souhlasu. Poznámka: Subjekty ve věku >=71 a <75 mohou být způsobilé, pokud jsou klinicky indikovány podle uvážení zkoušejícího po vzájemné dohodě s lékařským poradcem společnosti Novartis.
• Diagnostikována středně závažná nebo závažnější AA podle diagnostických kritérií AA. Klasifikace závažnosti je: Stádium I – Mírné – Jiné než níže uvedená stádia; Stádium II – střední – jsou splněny alespoň dvě z následujících podmínek: retikulocyty < 60 000/mikrolitr, neutrofily < 1 000/mikrolitr, krevní destičky < 50 000/mikrolitr; Stádium III – Středně těžké – Jsou splněny alespoň dvě z následujících podmínek a je nutná pravidelná transfuze červených krvinek (potřeba transfuze >=2 jednotky za měsíc): retikulocyty <60 000/mikrolitr, neutrofily <1000/mikrolitr, krevní destičky <50 000/mikrolitr; Stádium IV – Závažné – Jsou splněny alespoň dvě z následujících podmínek: Retikulocyty <20 000/mikrolitr, Neutrofily <500/mikrolitr, krevní destičky <20 000/mikrolitr; Stádium V – Velmi závažné – Kromě neutrofilů <200/mikrolitr je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: retikulocyty <20 000/mikrolitr, destičky <20 000/mikrolitr.
• Subjekty, které jsou považovány za indikaci pro léčbu králičím ATG a CsA.
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná následujícími kritérii: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST)<=3 × místní horní hranice normy (ULN) Kreatinin, celkový bilirubin a alkalická fosfatáza (ALP) <1,5 × místní horní hranice normy ( celkový bilirubin <2,5 × lokální ULN s Gilbertovým syndromem)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1
• Subjekty s QTcF<450 milisekund (ms) nebo QTcF<480 ms s blokem větvení: QTc je QT interval opravený Fridericiovým vzorcem (QTcF), strojem nebo ručním přečtením. QTcF je založeno na jedné nebo průměrné hodnotě QTc trojitého EKG.
• Subjekty jsou schopny porozumět požadavkům a pokynům protokolu a dodržovat je.
• Subjekty podepsaly a datovaly informovaný souhlas.
• Subjekty, které splňují jednu z následujících podmínek: Subjekty mužského pohlaví, které mají partnerku ve fertilním věku, musí buď podstoupit předchozí vazektomii, nebo souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku zařazení do studie do 16 týdnů po poslední dávce eltrombopagu (na základě životního cyklu spermií). Subjekty, které nemohou otěhotnět (které nejsou fyziologicky schopny otěhotnět) definované jako: Premenopauzální ženy s dokumentovanou bilaterální ooforektomií, bilaterální tubární ligací nebo hysterektomií; nebo ženy po menopauze po alespoň 12 měsících přirozené amenorey [pokud není jisté, postmenopauzální stav by měl být potvrzen hematologickým výsledkem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek (mIU)/mililitr (ml) nebo estradiolu < 40 pikogramů ( pg)/ml (<140 pikomolů (pmol)/l)]. Subjekty ve fertilním věku: Definovány jako subjekty, které nesplňují definici nefertilního potenciálu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo v moči během 7 dnů před první dávkou ATG/CsA. Doporučuje se provést těhotenský test co nejblíže první dávce ATG/CsA. Ženy s pozitivním těhotenským testem musí být ze studie vyloučeny. Subjekty s negativním těhotenským testem musí používat přijatelnou antikoncepci včetně abstinence po těhotenském testu. Subjekty musí souhlasit s použitím přijatelné antikoncepce včetně abstinence od 14 dnů před první dávkou ATG/CsA do 28 dnů po poslední dávce eltrombopagu.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza vrozené AA (např. Fanconiho anémie nebo vrozená dyskeratóza).
• Subjekty, které mají sourozeneckého dárce se shodným lidským leukocytárním antigenem (HLA) nebo kteří dříve podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Takové subjekty však mohou být zapsány, pokud není HSCT indikována nebo pokud subjekt nechce podstoupit HSCT.
• Subjekty s abnormálním chromozomem (monosomie 7 detekovaná fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo jiné aberace detekované barvením G-pásem). Poznámka: Subjekty s abnormálním chromozomem, který není převzat do klonové definice Mezinárodního systému pro lidskou cytogenetickou nomenklaturu (ISCN), mohou být zapsáni po konzultaci s lékařským monitorem.
• Předchozí imunosupresivní terapie na bázi ATG/ALG nebo pulzní terapie steroidy pro AA.
• Léčba CsA do 6 měsíců před podáním ATG.
• Subjekty s velikostí klonu paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) v granulocytech >50 % podle analýzy průtokovou cytometrií.
• Preexistující srdeční onemocnění (městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň II/III/IV) nebo arytmie, o kterých je známo, že zahrnují riziko tromboembolických příhod (např. fibrilace síní)
• Minulá anamnéza tromboembolické příhody (včetně syndromu antifosfolipidových protilátek) a současné užívání antikoagulancií.
• Subjekty s minulým nebo současným maligním onemocněním. Poznámka: Subjekty, které mají v anamnéze kompletně resekovaný maligní nádor a byly bez onemocnění po dobu 5 let, jsou způsobilé.
• Subjekty, které byly při screeningu pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBs), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Infekce nereaguje adekvátně na vhodnou léčbu.
• Subjekt s jaterní cirhózou
• Subjekty s jakýmkoli klinicky významným závažným onemocněním srdce, ledvin nebo jater.
• Těhotné ženy (pozitivní těhotenský test v séru nebo moči během 7 dnů před první dávkou ATG/CsA nebo kojící ženy) Poznámka: Kojící ženy se mohou zúčastnit, pokud přeruší kojení před první dávkou ATG/CsA a zdržet se kojení do 5 dnů po ukončení léčby eltrombopagem.
• Známá přecitlivělost, intolerance nebo alergie na králičí ATG, cyklosporin A, eltrombopag nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Současné zneužívání alkoholu nebo drog.
• Léčba hodnoceným lékem do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) s podáním první dávky ATG/CsA.
• Subjekty, které nejsou kandidáty na ATG.
• Subjekty, které nejsou kandidáty na ČsA.
• Anamnéza léčby eltrombopagem, romiplostimem nebo jinými agonisty trombopoetinového receptoru (TPO-R).