Eltrombopag in combinazione con globulina/ciclosporina A antitimocitica di coniglio in soggetti naive con anemia aplastica (AA)

Criterio di inclusione:

• Soggetti giapponesi di età >=18 e <71 anni al momento del consenso informato. Nota: i soggetti di età >=71 e <75 anni possono essere ammissibili quando clinicamente indicato a discrezione dello sperimentatore di comune accordo con il consulente medico di Novartis.
• Diagnosi di AA moderata o più grave secondo i criteri diagnostici di AA. La classificazione della gravità è: Stadio I - Lieve - Diverso dagli stadi seguenti; Stadio II - Moderato - Sono soddisfatte almeno due delle seguenti condizioni: reticolociti <60.000/microlitro, neutrofili <1.000/microlitro, piastrine <50.000/microlitro; Stadio III - Moderatamente grave - Sono soddisfatte almeno due delle seguenti condizioni ed è richiesta una trasfusione regolare di globuli rossi (necessità di trasfusioni >=2 unità al mese): reticolociti <60.000/microlitro, neutrofili <1.000/microlitro, piastrine <50.000/microlitro; Stadio IV - Grave - Sono soddisfatte almeno due delle seguenti condizioni: reticolociti <20.000/microlitro, neutrofili <500/microlitro, piastrine <20.000/microlitro; Stadio V - Molto grave - Almeno una delle seguenti condizioni è soddisfatta in aggiunta a neutrofili <200/microlitro: reticolociti <20.000/microlitro, piastrine <20.000/microlitro.
• Soggetti che sono considerati un'indicazione per il trattamento con coniglio ATG e CsA.
• Adeguata funzione d'organo al basale definita dai seguenti criteri: Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) <=3 × limite superiore locale della norma (ULN) Creatinina, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (ALP) <1,5 × ULN locale ( bilirubina totale <2,5 × ULN locale con sindrome di Gilbert)
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1
• Soggetti con QTcF <450 millisecondi (msec) o QTcF <480 msec con blocco di branca: QTc è l'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF), dalla macchina o dalla sovralettura manuale. Il QTcF si basa sul valore QTc singolo o medio dell'ECG triplicato.
• I soggetti sono in grado di comprendere e rispettare i requisiti e le istruzioni del protocollo.
• I soggetti hanno firmato e datato il consenso informato.
• Soggetti che soddisfano una delle seguenti condizioni: I soggetti di sesso maschile che hanno una partner femminile in età fertile devono essere sottoposti a precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dell'arruolamento nello studio fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di eltrombopag (basato sul ciclo di vita dello sperma). Soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (che sono fisiologicamente incapaci di iniziare una gravidanza) definiti come: Donne in premenopausa con ovariectomia bilaterale documentata, legatura delle tube bilaterale o isterectomia; o donne in postmenopausa dopo almeno 12 mesi di amenorrea naturale [se incerto, lo stato postmenopausale deve essere confermato dal risultato ematologico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 milli-unità internazionali (mIU)/millilitro (mL) o estradiolo <40 picogrammi ( pg)/mL (<140 picomoli (pmol)/L)]. Soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili: definiti come coloro che non soddisfano la definizione di potenziale non fertile. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana (hCG) sierica o urina nei 7 giorni precedenti la prima dose di ATG/CsA. Si raccomanda di eseguire il test di gravidanza il più vicino possibile alla prima dose di ATG/CsA. I soggetti di sesso femminile con test di gravidanza positivo devono essere esclusi dallo studio. I soggetti con un test di gravidanza negativo devono usare una contraccezione accettabile inclusa l'astinenza dopo il test di gravidanza. I soggetti devono accettare di utilizzare la contraccezione accettabile inclusa l'astinenza da 14 giorni prima della prima dose di ATG/CsA fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di eltrombopag.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di AA congenita (ad es. anemia di Fanconi o discheratosi congenita).
• - Soggetti che hanno un fratello donatore con antigene leucocitario umano (HLA) compatibile o che sono stati precedentemente sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Tuttavia, tali soggetti possono essere arruolati se il trapianto non è indicato o il soggetto non vuole sottoporsi al trapianto.
• Soggetti con cromosoma anomalo (monosomia 7 rilevata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o altre aberrazioni rilevate mediante colorazione in banda G). Nota: i soggetti con cromosomi anormali che non sono adottati nella definizione di clone di An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) possono essere arruolati dopo aver consultato il supervisore medico.
• Precedente terapia immunosoppressiva basata su ATG/ALG o terapia a impulsi steroidei per AA.
• Trattamento con CsA entro 6 mesi prima della somministrazione di ATG.
• Soggetti con una dimensione del clone di emoglobinuria parossistica notturna (PNH) nei granulociti di> 50% mediante analisi citofluorimetrica.
• Malattie cardiache preesistenti (insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) Grado II/III/IV) o aritmie note per comportare il rischio di eventi tromboembolici (ad es. fibrillazione atriale)
• Storia passata di eventi tromboembolici (inclusa la sindrome da anticorpi antifosfolipidi) e uso attuale di anticoagulanti.
• Soggetti con malignità pregressa o attuale. Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno una storia di tumore maligno completamente asportato e sono liberi da malattia da 5 anni.
• Soggetti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBs), all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) o all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
• Infezione che non risponde adeguatamente alla terapia appropriata.
• Soggetto con cirrosi epatica
• - Soggetti con qualsiasi condizione medica cardiaca, renale o epatica grave clinicamente significativa.
• Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo su siero o urina nei 7 giorni precedenti la prima dose di ATG/CsA o donne che allattano) Nota: le donne che allattano possono partecipare se interrompono l'allattamento prima della prima dose di ATG/CsA e astenersi dall'allattamento fino a 5 giorni dopo il completamento del trattamento con eltrombopag.
• Ipersensibilità, intolleranza o allergia note all'ATG di coniglio, alla ciclosporina A, all'eltrombopag o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Abuso attuale di alcol o droghe.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose di ATG/CsA.
• Soggetti che non sono candidati per ATG.
• Soggetti non candidati al CsA.
• Storia di trattamento con eltrombopag, romiplostim o altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R).