利尿薬抵抗性心不全の治療のための高用量アルダクトン

うっ血性心不全 (CHF) は一般的であり、現在、米国では推定 660 万人の成人が罹患しています (1)。 さらに、CHF は非常に蔓延しているため、年間約 100 万件の退院の原因となっており、CHF 患者の約 50% が 5 年以内に死亡し、非常に病的で致死性の高い疾患となっています (1)。

ＣＨＦの徴候には、呼吸困難、腹部膨満および／または疲労などの容積過負荷の症状が含まれる。 これらの症状の発生は、心拍出量の減少による動脈循環の完全性の喪失から始まります (2)。 全身動脈圧の低下による頸動脈洞、左心室、大動脈弓および腎求心性細動脈における機械受容器の活性化の減少は、交感神経系（SNS）、腎-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）およびアルギニンバソプレシンの非浸透圧放出を刺激します(3)。 その結果、近位尿細管でのナトリウムの再吸収とそれに続く水の吸収が増加し、動脈の充填不足を補う血管内容積の蓄積を引き起こします (4)。 その結果、神経液性反射の活性化は、心臓の後負荷と前負荷の増加、心臓リモデリング、低ナトリウム血症、肺水腫を引き起こします(5)。 腎血管収縮、ナトリウムおよび水分貯留は、さらなる腎血管収縮を伴うさらなる塩分および水分蓄積の連続的な正のフィードバックループにつながります(6)。

利尿薬療法は、急性非代償性心不全 (ADHF) のうっ血を緩和する最も一般的な手段であり、患者の約 90% がループ利尿薬で治療されています (7)。 ループ利尿薬はADHFケアの基礎であり、米国心臓協会による最高レベルの推奨（クラスI）を持っています。このガイドラインは、最も低いレベルの証拠によってサポートされています (クラス C) (8)。 ループ利尿薬はナトリウム利尿に効果的ですが、SNS と RAAS を刺激することが知られており、どちらも心不全に悪影響を及ぼします (9,10)。 動脈充満の変化によりRAAS系が刺激されるだけでなく、フロセミドは緻密黄斑での塩化ナトリウム輸送をブロックし、腎ナトリウム損失とは無関係にレニン放出を引き起こします(11)。 レニン放出の刺激が増加すると、腎動脈の血管収縮が起こり、腎機能不全を引き起こすか、さらに悪化させます (12)。 ループ利尿薬を長期間使用すると、遠位ネフロンが肥大し、塩化ナトリウム共輸送体の発現が増加します (13)。 アルドステロンレベルの増加に伴うこれらの変化は、遠位のナトリウム再吸収をさらに強化し、アルドステロンの漏出を防ぎます(14)。

集団としての心不全患者の治療では、利尿剤耐性に遭遇することが多く、フロセミドの用量を増やして体液の損失を達成することができます(15)。 臨床的に、高用量のループ利尿薬の使用は、低用量のループ利尿薬と比較して、人工呼吸器や心筋梗塞などの臨床イベントの発生率が高いことに関連しています (16)。 高用量のループ利尿薬の投与は、腎機能の悪化 (17)、入院期間の延長、院内死亡率の増加 (17-19) と関連しています。 実際、利尿薬の投与量と死亡率には線形の相関関係があります (20)。

CHF患者にループ利尿薬を投与することの潜在的な危険性を考えると、残りの選択肢は限られています. 利尿薬戦略をボーラスから連続ループ利尿薬注入に変更しても、全体的な結果は変わらないようです (21)。 うっ血を緩和するための代替戦略には、サイアザイド利尿薬を使用した遠位ネフロンの阻害が含まれます。 サイアザイド利尿薬は、ループ利尿薬と相乗的に作用してナトリウム利尿を誘発しますが、腎機能の悪化および死亡とは独立した関連があります (20,22)。 強心薬を利用して腎灌流圧を上昇させると、ナトリウム利尿が改善される可能性がありますが、ベータアドレナリン作動薬（ドブタミン）またはホスホジエステラーゼ阻害剤が使用されているかどうかに関係なく、死亡率が増加するという代償が伴います（23、24）. 限外濾過と心臓の機械的除荷は別の治療オプションですが、効果がなく、腎機能の悪化と関連していることがわかっています (25)。 低用量のドーパミンまたはネシリチドでさえ、心腎症候群患者の転帰の改善には効果がありませんでした (26)。 高用量のスピロノラクトンは、急性非代償性心不全の治療を受けた前向きコホートで安全であることが最近示されました(27)。 最近、うっ血性心不全、腎機能の悪化、および利尿剤耐性で入院した患者が、スピロノラクトンの漸増用量で治療することにより、腎機能または高カリウム血症に悪影響を与えることなく利尿することができたことを示す症例報告が発表されました(28)。

この研究は、急性非代償性心不全患者の通常の心不全ケアと通常のケアに高用量のスピロノラクトンを追加することを比較する前向き非盲検ランダム化コホート研究です。 患者は、通常のケアまたは高用量のスピロノラクトンと通常のケアのいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられます。 研究の両方のアームは、肺水腫、末梢性浮腫、腹部膨満および/または頸静脈膨張の解消として定義されるように、血液量が正常になるまでADHFの治療を続けます。 臨床状態、尿および血清電解質、症状および腎機能の評価は、標準治療に従って実施されます。