Aldactone en dosis altas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca resistente a los diuréticos

La insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) es común y actualmente afecta a aproximadamente 6,6 millones de adultos en los Estados Unidos (1). Además de ser altamente prevalente, la ICC es responsable de ~ 1 millón de altas hospitalarias por año y aproximadamente el 50% de los pacientes con ICC morirán dentro de los 5 años, lo que la convierte en una enfermedad altamente morbosa y letal (1).

Las manifestaciones de CHF incluyen síntomas de sobrecarga de volumen como disnea, distensión abdominal y/o fatiga. La génesis de estos síntomas comienza con la pérdida de la integridad de la circulación arterial debido a la disminución del gasto cardíaco (2). La disminución de la activación de los mecanorreceptores en el seno carotídeo, el ventrículo izquierdo, el arco aórtico y las arteriolas aferentes renales debido a una presión arterial sistémica más baja estimula el sistema nervioso simpático (SNS), el sistema renal-angiotensina-aldosterona (SRAA) y la liberación no osmótica de arginina vasopresina (3). Como resultado, aumenta la reabsorción de sodio en el túbulo proximal seguida de la absorción de agua, lo que provoca la acumulación de volumen intravascular para compensar el llenado insuficiente de las arterias (4). En consecuencia, la activación de los reflejos neurohumorales da como resultado un aumento de la precarga y poscarga cardíaca, remodelación cardíaca, hiponatremia y edema pulmonar (5). La vasoconstricción renal y la retención de sodio y agua conducen a un bucle de retroalimentación positiva continua de mayor acumulación de sal y agua acompañada de una mayor vasoconstricción renal (6).

La terapia con diuréticos es el medio más común para aliviar la congestión en la insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ADHF) y aproximadamente el 90 % de los pacientes son tratados con diuréticos de asa (7). Aunque los diuréticos de asa son una piedra angular en la atención de la ADHF y cuentan con el más alto nivel de recomendación de la American Heart Association (Clase I); la guía está respaldada por el nivel más bajo de evidencia (Clase C) (8). Si bien son efectivos en la natriuresis, se sabe que los diuréticos de asa estimulan el SNS y el RAAS, los cuales tienen consecuencias adversas en la insuficiencia cardíaca (9,10). No solo se estimula el sistema RAAS debido a los cambios en el llenado arterial, sino que la furosemida bloquea el transporte de cloruro de sodio en la mácula densa y provoca la liberación de renina independientemente de la pérdida renal de sodio (11). Con el aumento de la estimulación de la liberación de renina, se produce una vasoconstricción de la arteria renal que causa o exacerba aún más la insuficiencia renal (12). La utilización a largo plazo de diuréticos de asa produce hipertrofia de la nefrona distal y aumento de la expresión de un cotransportador de cloruro de sodio (13). Estos cambios, junto con el aumento de los niveles de aldosterona, mejoran aún más la reabsorción distal de sodio y previenen el escape de aldosterona (14).

En el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca como población, se encuentra comúnmente resistencia a los diuréticos y se pueden utilizar dosis crecientes de furosemida para lograr la pérdida de líquidos (15). Clínicamente, el uso de dosis altas de diuréticos del asa se asocia con mayores tasas de eventos clínicos, como ventilación mecánica e infarto de miocardio, en comparación con los diuréticos del asa en dosis bajas (16). La administración de diuréticos de asa en dosis altas se asocia con un empeoramiento de la función renal (17), una mayor duración de la estancia hospitalaria y una mayor mortalidad hospitalaria (17-19). De hecho, existe una correlación lineal con la dosis de diurético y la mortalidad (20).

Dados los peligros potenciales de administrar diuréticos de asa en pacientes con ICC, las opciones restantes son limitadas. Cambiar las estrategias de diuréticos de bolo a infusión continua de diuréticos en asa no parece cambiar los resultados generales (21). Las estrategias alternativas para aliviar la congestión incluyen la inhibición de la nefrona distal usando diuréticos tiazídicos. Los diuréticos tiazídicos funcionan de manera sinérgica con los diuréticos del asa para inducir la natriuresis, pero tienen una asociación independiente con el empeoramiento de la función renal y la muerte (20,22). El uso de inotrópicos para aumentar la presión de perfusión renal puede mejorar la natriuresis; sin embargo, tiene el precio de aumentar la mortalidad, independientemente de si se usan agonistas beta-adrenérgicos (dobutamina) o inhibidores de la fosfodiesterasa (23,24). La ultrafiltración y la descarga mecánica del corazón es otra opción terapéutica, sin embargo, se encontró que era ineficaz y se asociaba con un empeoramiento de la función renal (25). Incluso las dosis bajas de dopamina o nesiritida no fueron efectivas para mejorar los resultados en pacientes con síndrome cardiorrenal (26). Recientemente se demostró que las dosis más altas de espironolactona son seguras en una cohorte prospectiva tratada por insuficiencia cardíaca aguda descompensada (27). Recientemente, se publicó un informe de caso que muestra que los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la función renal y resistencia a los diuréticos pudieron recibir diuresis sin efectos adversos sobre la función renal o hiperpotasemia mediante el tratamiento con dosis crecientes de espironolactona (28).

El estudio será un estudio de cohorte prospectivo, abierto y aleatorizado que comparará la adición de dosis altas de espironolactona a la atención habitual de la insuficiencia cardíaca frente a la atención habitual en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a la atención habitual oa dosis altas de espironolactona más la atención habitual. Ambos brazos del estudio continuarán con el tratamiento de ADHF hasta la euvolemia definida como la resolución del edema pulmonar, edema periférico, distensión abdominal y/o distensión venosa yugular. La evaluación del estado clínico, los electrolitos en orina y suero, los síntomas y la función renal se realizarán de acuerdo con el estándar de atención.