Hooggedoseerde Aldactone voor de behandeling van diuretisch resistent hartfalen

Congestief hartfalen (CHF) komt veel voor en treft momenteel naar schatting 6,6 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten (1). CHF komt niet alleen veel voor, maar is ook verantwoordelijk voor ongeveer 1 miljoen ziekenhuisontslagen per jaar en ongeveer 50% van de patiënten met CHF zal binnen 5 jaar overlijden, waardoor het een zeer morbide en dodelijke ziekte is (1).

Manifestaties van CHF omvatten symptomen van volumeoverbelasting zoals kortademigheid, opgeblazen gevoel in de buik en/of vermoeidheid. Het ontstaan ​​van deze symptomen begint met het verlies van de integriteit van de arteriële circulatie als gevolg van een verminderde cardiale output (2). Verminderde activering van mechanoreceptoren in de carotissinus, linker ventrikel, aortaboog en renale afferente arteriolen als gevolg van lagere systemische arteriële druk stimuleert het sympathische zenuwstelsel (SNS), renaal-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en niet-osmotische afgifte van argininevasopressine (3). Dientengevolge neemt de reabsorptie van natrium in de proximale tubulus toe, gevolgd door waterabsorptie, waardoor accumulatie van intravasculair volume ontstaat ter compensatie van arteriële ondervulling (4). Bijgevolg resulteert activering van neurohumorale reflexen in verhoogde cardiale afterload en preload, cardiale remodellering, hyponatriëmie en longoedeem (5). Renale vasoconstrictie, natrium- en waterretentie leidt tot een continue positieve terugkoppeling van verdere zout- en wateraccumulatie, vergezeld van verdere renale vasoconstrictie (6).

Diuretische therapie is de meest gebruikelijke manier om congestie bij acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF) te verlichten en ongeveer 90% van de patiënten wordt behandeld met lisdiuretica (7). Hoewel lisdiuretica een hoeksteen vormen van ADHF-zorg en het hoogste niveau van aanbeveling genieten van de American Heart Association (Klasse I); de richtlijn wordt ondersteund door het laagste bewijsniveau (klasse C) (8). Hoewel lisdiuretica effectief zijn bij natriurese, is bekend dat ze de SNS en RAAS stimuleren, die beide nadelige gevolgen hebben bij hartfalen (9,10). Niet alleen wordt het RAAS-systeem gestimuleerd als gevolg van veranderingen in de arteriële vulling, furosemide blokkeert ook het transport van natriumchloride naar de macula densa, waardoor renine vrijkomt onafhankelijk van natriumverlies in de nieren (11). Met toenemende stimulatie van renine-afgifte ontstaat vasoconstrictie van de nierslagader, waardoor nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt of verder wordt verergerd (12). Langdurig gebruik van lisdiuretica resulteert in hypertrofie van het distale nefron en verhoogde expressie van een natriumchloride-cotransporter (13). Deze veranderingen, samen met verhoogde aldosteronspiegels, verbeteren de distale natriumreabsorptie verder en voorkomen dat aldosteron ontsnapt (14).

Bij de behandeling van patiënten met hartfalen als populatie wordt vaak diuretische resistentie aangetroffen en stijgende doses furosemide kunnen worden gebruikt om vochtverlies te bereiken (15). Klinisch gezien wordt het gebruik van hoge doses lisdiuretica in verband gebracht met meer klinische voorvallen zoals mechanische beademing en myocardinfarct in vergelijking met laaggedoseerde lisdiuretica (16). Toediening van hoge doses lisdiuretica wordt in verband gebracht met een verslechtering van de nierfunctie (17), een langer verblijf in het ziekenhuis en een hogere ziekenhuissterfte (17-19). Er is in feite een lineaire correlatie met diuretische dosis en mortaliteit (20).

Gezien de potentiële gevaren van het toedienen van lisdiuretica bij CHF-patiënten, zijn de resterende opties beperkt. Het veranderen van diureticastrategieën van bolus naar continue lusdiuretische infusie lijkt de algehele resultaten niet te veranderen (21). Alternatieve strategieën voor het verlichten van congestie zijn onder meer remming van het distale nefron met behulp van thiazidediuretica. Thiazidediuretica werken synergetisch samen met lisdiuretica om natriurese te induceren, maar hebben een onafhankelijk verband met verslechtering van de nierfunctie en overlijden (20,22). Het gebruik van inotropen om de nierperfusiedruk te verhogen kan de natriurese verbeteren, maar het gaat gepaard met een hogere mortaliteit, ongeacht of bèta-adrenerge agonisten (dobutamine) of fosfodiësteraseremmers worden gebruikt (23,24). Ultrafiltratie en mechanisch ontlasten van het hart is een andere therapeutische optie, maar het bleek niet effectief te zijn en ging gepaard met een verslechtering van de nierfunctie (25). Zelfs lage doses dopamine of nesiritide waren niet effectief bij het verbeteren van de resultaten bij patiënten met cardiorenaal syndroom (26). Onlangs is aangetoond dat hogere doses spironolacton veilig zijn in een prospectief cohort dat wordt behandeld voor acuut gedecompenseerd hartfalen (27). Onlangs is een casusrapport gepubliceerd waaruit blijkt dat patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met congestief hartfalen, verslechterende nierfunctie en diuretische weerstand, konden worden gediureseerd zonder nadelig effect op de nierfunctie of hyperkaliëmie door te behandelen met stijgende doses spironolacton (28)

De studie zal een prospectieve, open-label, gerandomiseerde cohortstudie zijn waarin het toevoegen van een hoge dosis spironolacton aan de gebruikelijke zorg voor hartfalen wordt vergeleken met de gebruikelijke zorg bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen. Patiënten zullen op een 1:1 manier worden gerandomiseerd naar gebruikelijke zorg of een hoge dosis spironolacton plus gebruikelijke zorg. Beide takken van de studie zullen doorgaan met de behandeling van ADHF tot euvolemie, zoals gedefinieerd als het verdwijnen van longoedeem, perifeer oedeem, opgeblazen gevoel in de buik en/of jugulaire veneuze distensie. Beoordeling van de klinische status, urine- en serumelektrolyten, symptomen en nierfunctie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de zorgstandaard.