Hochdosiertes Aldactone zur Behandlung von Diuretika-resistenter Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz (CHF) ist weit verbreitet und betrifft derzeit schätzungsweise 6,6 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten (1). Zusätzlich zu seiner hohen Prävalenz ist CHF für ~ 1 Million Krankenhausentlassungen pro Jahr verantwortlich und ungefähr 50 % der Patienten mit CHF sterben innerhalb von 5 Jahren, was es zu einer hochmorbiden und tödlichen Krankheit macht (1).

Zu den Manifestationen von CHF gehören Symptome einer Volumenüberlastung wie Dyspnoe, abdominale Blähungen und/oder Müdigkeit. Die Genese dieser Symptome beginnt mit dem Verlust der Integrität der arteriellen Zirkulation aufgrund einer verminderten Herzleistung (2). Die verringerte Aktivierung von Mechanorezeptoren im Karotissinus, linken Ventrikel, Aortenbogen und renalen afferenten Arteriolen aufgrund des niedrigeren systemischen arteriellen Drucks stimuliert das sympathische Nervensystem (SNS), das renale Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und die nicht-osmotische Freisetzung von Arginin-Vasopressin (3). Infolgedessen steigt die Natriumreabsorption im proximalen Tubulus, gefolgt von der Wasserabsorption, was zu einer Akkumulation des intravaskulären Volumens führt, um die arterielle Unterfüllung zu kompensieren (4). Folglich führt die Aktivierung der neurohumoralen Reflexe zu einer erhöhten kardialen Nachlast und Vorlast, kardialem Umbau, Hyponatriämie und Lungenödem (5). Renale Vasokonstriktion, Natrium- und Wasserretention führen zu einer kontinuierlichen positiven Rückkopplungsschleife weiterer Salz- und Wasserakkumulation, begleitet von weiterer renaler Vasokonstriktion (6).

Die diuretische Therapie ist das häufigste Mittel zur Linderung der Stauung bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF), und etwa 90 % der Patienten werden mit Schleifendiuretika behandelt (7). Obwohl Schleifendiuretika ein Eckpfeiler der ADHF-Behandlung sind und die höchste Empfehlungsstufe der American Heart Association (Klasse I) tragen; die Leitlinie wird durch das niedrigste Evidenzniveau (Klasse C) gestützt (8). Schleifendiuretika sind zwar bei der Natriurese wirksam, stimulieren aber bekanntlich das SNS und RAAS, die beide nachteilige Folgen bei Herzinsuffizienz haben (9,10). Das RAAS-System wird nicht nur aufgrund von Änderungen in der arteriellen Füllung stimuliert, Furosemid blockiert auch den Natriumchloridtransport an der Makula densa, wodurch die Reninfreisetzung unabhängig vom renalen Natriumverlust verursacht wird (11). Bei zunehmender Stimulierung der Reninfreisetzung kommt es zu einer Vasokonstriktion der Nierenarterie, die eine Niereninsuffizienz verursacht oder weiter verschlimmert (12). Die Langzeitanwendung von Schleifendiuretika führt zu einer Hypertrophie des distalen Nephrons und einer erhöhten Expression eines Natriumchlorid-Cotransporters (13). Diese Veränderungen zusammen mit erhöhten Aldosteronspiegeln verstärken die distale Natriumreabsorption weiter und verhindern das Austreten von Aldosteron (14).

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz als Bevölkerungsgruppe tritt häufig eine diuretische Resistenz auf, und eskalierende Dosen von Furosemid können verwendet werden, um einen Flüssigkeitsverlust zu erreichen (15). Klinisch ist die Anwendung von hochdosierten Schleifendiuretika im Vergleich zu niedrig dosierten Schleifendiuretika mit einer höheren Rate klinischer Ereignisse wie mechanischer Beatmung und Myokardinfarkt verbunden (16). Die Verabreichung hochdosierter Schleifendiuretika ist mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion (17), einer längeren Krankenhausverweildauer und einer höheren Krankenhausmortalität verbunden (17-19). Tatsächlich besteht eine lineare Korrelation mit der diuretischen Dosis und der Sterblichkeit (20).

Angesichts der potenziellen Gefahren der Verabreichung von Schleifendiuretika bei CHF-Patienten sind die verbleibenden Optionen begrenzt. Der Wechsel der Diuretika-Strategien von Bolus- zur Diuretika-Infusion mit kontinuierlicher Schleife scheint die Gesamtergebnisse nicht zu verändern (21). Alternative Strategien zur Linderung der Stauung umfassen die Hemmung des distalen Nephrons mit Thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika wirken synergistisch mit Schleifendiuretika, um eine Natriurese zu induzieren, haben aber einen unabhängigen Zusammenhang mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion und Tod (20,22). Die Verwendung von Inotropika zur Erhöhung des renalen Perfusionsdrucks kann die Natriurese verbessern, hat jedoch den Preis einer erhöhten Sterblichkeit, unabhängig davon, ob beta-adrenerge Agonisten (Dobutamin) oder Phosphodiesterase-Hemmer verwendet werden (23,24). Ultrafiltration und mechanische Entlastung des Herzens sind eine weitere Therapieoption, die sich jedoch als unwirksam und mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion einhergehend erwies (25). Selbst niedrige Dosen von Dopamin oder Nesiritid waren nicht wirksam bei der Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit kardiorenalem Syndrom (26). Höhere Dosen von Spironolacton haben sich kürzlich in einer prospektiven Kohorte, die wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz behandelt wurde, als sicher erwiesen (27). Kürzlich wurde ein Fallbericht veröffentlicht, der zeigt, dass Patienten, die mit dekompensierter Herzinsuffizienz, sich verschlechternder Nierenfunktion und Diuretika-Resistenz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, durch die Behandlung mit eskalierenden Spironolacton-Dosen ohne nachteilige Auswirkungen auf die Nierenfunktion oder Hyperkaliämie diuresiert werden konnten (28).

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, unverblindete, randomisierte Kohortenstudie, in der die Zugabe von hochdosiertem Spironolacton zur üblichen Behandlung bei Herzinsuffizienz mit der üblichen Behandlung bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz verglichen wird. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder der üblichen Behandlung oder hochdosiertem Spironolacton plus der üblichen Behandlung zugeteilt. Beide Arme der Studie werden mit der Behandlung von ADHF bis zur Euvolämie fortfahren, definiert als Abklingen des Lungenödems, peripheren Ödems, abdominaler Blähungen und/oder Jugularvenenerweiterung. Die Beurteilung des klinischen Zustands, der Urin- und Serumelektrolyte, der Symptome und der Nierenfunktion wird gemäß dem Behandlungsstandard durchgeführt.